Untersuchungen zur Funktion der alpha-hydroxylierten Sphingolipide im Nervensystem und in der Haut

Abstract

Das Myelin von Säugetieren enthält große Mengen α-hydroxylierter Glykosphingolipide, deren Funktion unklar ist. Bislang konnte nur ein murines Enzym identifiziert werden, das vermutlich für die α-Hydroxylierung der Fettsäurereste der Sphingolipide verantwortlich ist und das als Fettsäure-2-Hydroxylase bezeichnet wird.<br /> Die Funktion der α-Hydroxylierung wurde anhand von Zellkulturversuchen sowie über die Analyse einer FA2H defizienten Mauslinie (FA2H-KO) untersucht.<br /> In Zellkulturversuchen konnte bestätigt werden, dass die FA2H für die Synthese von α-hydroxylierten Sphingolipiden notwendig ist. Desweiteren wurde die subzelluläre Lokalisation geklärt; die FA2H ist in der Membran des endoplasmatischen Retikulums lokalisiert.<br /> Lipidanalysen des Nervengewebes der FA2H-KO Maus zeigten, dass tatsächlich alle α-hydroxylierten Lipide sowohl im ZNS als auch im PNS fehlten. Damit konnte in vitro und in vivo der Beweis erbracht werden, dass die FA2H für die α-Hydroxylierung der Fettsäurereste der Sphingolipide verantwortlich ist.<br /> Erstaunlicherweise schien die FA2H Defizienz keinen weiteren Einfluss auf das Nervensystem von jungen Mäusen zu haben. Sowohl die Myelinisierung als auch die Kompaktierung des Myelins zeigten keine Unterschiede zwischen FA2H-KO Mäusen und Kontrolltieren. Weiterhin war auch die gemessene Nervenleitgeschwindigkeit sowie die Differenzierung der Oligodendrozyten der FA2H defizienten Tiere vergleichbar mit den Kontrollen. Jedoch war in alten FA2H-KO Mäusen eine axonale Degeneration des ZNS und eine progressive Demyelinisierung des PNS zu beobachten. Daraus kann gefolgert werden, dass die FA2H somit eine entscheidende Rolle bei der Kommunikation zwischen Gliazellen und Axonen spielt und wichtig für die Aufrechterhaltung der Myelinkompaktierung ist. Weitere Untersuchungen zeigten, dass eine definierte Lipidzusammensetzung des Myelins nicht entscheidend für die Myelinisierung ist, so lange andere Lipide (z.B Sphingomyelin) kompensatorisch gebildet werden.<br /> In der Haut werden α-hydroxylierte Sphingolipide vor allem von den Keratinozyten gebildet, welche keine FA2H Aktivität besitzen. Die FA2H wird in Talgdrüsen exprimiert. In den FA2H-KO Tieren scheint die Biosynthese der α-hydroxylierten Sphingolipide in der Epidermis nicht beeinflusst zu sein, wohingegen die Synthese der α-hydroxylierten Sphingolipide und der Wachsdiester in der Talgdrüse reduziert war. Es muss demnach in der Epidermis, ein zweites Enzym exprimiert werden, das die weitere α-Hydroxylierung katalysiert. In der Haut führte die FA2H Defizienz zu einer Hyperplasie der Talgdrüsen und einer damit einhergehenden Verzögerung der Haarentwicklung sowie einem periodischen und progressiven Haarverlust.