Eibl, Christoph: Bispidin-Derivate als neue nicotinische Acetylcholinrezeptor-Liganden : Synthese, In-vitro-Pharmakologie und Struktur-Wirkungsbeziehungen. - Bonn, 2009. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5N-18248
@phdthesis{handle:20.500.11811/4104,
urn: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5N-18248,
author = {{Christoph Eibl}},
title = {Bispidin-Derivate als neue nicotinische Acetylcholinrezeptor-Liganden : Synthese, In-vitro-Pharmakologie und Struktur-Wirkungsbeziehungen},
school = {Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn},
year = 2009,
month = oct,

note = {Nicotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR) sind ligandgesteuerte Ionenkänale, die sich aus fünf Untereinheiten zusammensetzen. Durch die Kombination verschiedener Untereinheiten (α1-α10, β1-β4, γ, δ ε) entstehen zahlreiche Subtypen (z. B. α4/β2*, α3/β4*, α7* oder der muskuläre Subtyp), die unterschiedliche Verteilung und Funktionen im zentralen und im peripheren Nervensystem sowie in einigen nicht-neuronalen Zelltypen besitzen. Sie sind an zahlreichen komplexen physiologischen Prozessen beteiligt, wie z. B. kognitiven Vorgängen, Bewegungsabläufen und der Schmerzwahrnehmung. Funktionsstörungen der nAChR werden eindeutig mit neurodegenerativen Erkrankungen, der Nicotinabhängigkeit, Entzündungen und Krebs in Verbindung gebracht. Daher sind nAChR zu interessanten Targets für die Arzneistoffforschung geworden.
Das im 19. Jahrhundert entdeckte Cytisin ist zu einer sehr wichtigen Leitstruktur für die Entwicklung von bioaktiven Verbindungen geworden. Im Cytisinmolekül liegt eine mit einem 2-Pyridonring verbundene Bispidinteilstruktur vor, die als Ausgangsverbindung für die Synthese von Liganden für verschiedene biologische Targets untersucht wurde, u. a. für den nAChR.  Diese Teilstruktur ist durch eine zweifache Mannich-Reaktion aus N-tBoc-4-piperidon, Formaldehyd und Benzylamin mit anschließender Reduktion der Carbonylgruppe synthetisch zugänglich, wobei man N-Benzyl-N’-tBoc-bispidin als Zwischenprodukt erhält. Einfach geschütztes Bispidin, im Besonderen N-tBoc-Bispidin, diente, nach der Abspaltung der Benzylschutzgruppe, als Ausgangsverbindung für die Synthese von verschiedenen Bispidin-Derivaten. Durch die Abspaltung der tBoc-Schutzgruppe und die Fällung als Fumarat konnten neue Bispidin-Derivate in einer fünf- bis sechsstufigen Synthese in hohen Ausbeuten und Reinheiten hergestellt werden.
Die erhaltenen Bispidinamide, -sulfonamide und Harnstoffderivate wurden in Radioligand-Bindungsstudien (Kompetitionsexperimente) auf ihre Affinität zu verschiedenen nAChR Subtypen getestet, wobei [3H]Epibatidin (α4/β2*, α3/β4*, muskulärer Subtyp) und [3H]Methyllycaconitin (α7*) als Radioliganden und Membranpräparationen aus nativem Gewebe (Rattenhirn, Kalbs- oder Schweinenebenniere und Torpedo californica electroplax) verwendet wurde. N-tBoc-Bispidin interagierte ebenfalls mit dem nAChR (z. B. Ki = 45 nM für α4/β2*). Das einfachste Amidanalog des Bispidins, Acetylbispidin, zeigte hohe Affinität für α4/β2* (Ki = 5.6 nM). Weitere Verbindungen dieser Klasse zeigten ein sehr breites Affinitätsspektrum (z. B. Ki-Werte von 1.2 nM bis > 10,000 nM für α4/β2*), wodurch wichtige Hinweise für Struktur-Wirkungsbeziehungen gewonnen wurden. Der bioisostere Austausch der Amidgruppe gegen eine Sulfonamidgruppe führte zu einer geringeren oder zu einem Verlust der Affinität, z. B. Mesylbispidin mit einem Ki-Wert von > 5,000 nM für α4/β2*.
In einem Teilprojekt wurden drei bekannte Cytisinderivate in größeren Mengen und hoher Reinheit für funktionelle Untersuchungen (patch-clamp Technik) und Tierversuche zu antidepressivem Verhalten bei Mäusen zur Verfügung gestellt. Sowohl die Extraktion des (-)-Cytisins aus den Samen des Goldregenbaumes (Laburnum anagyroides) als auch die anschließende vierstufige Synthese, die die Verwendung von Schutzgruppen, eine Bromierungsreaktion und eine palladiumkatalysierte Kreuzkupplungsreaktion (Suzuki-Miyaura) in einem Mikrowellenreaktor beinhaltete, konnten im Hinblick auf eine effizientere Reaktionsführung verbessert werden. 3-(Pyridin-3-yl)-Cytisin zeigte dabei eine schwache, partialagonistische Wirksamkeit am α4/β2* Subtyp, eine nur geringe Aktivierung anderer nAChR Subtypen und stärkere antidepressive Effekte in Mausmodellen zu antidepressivem Verhalten als Cytisin und kann deshalb als neue Leitstruktur für die Entwicklung von neuartigen Antidepressiva angesehen werden.},

url = {http://hdl.handle.net/20.500.11811/4104}
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