The Impact of Off-Label, Compassionate and Unlicensed Use on Health Care Laws in preselected Countries

Abstract

Pressure to conduct off-label, unlicensed and compassionate use, which are hereafter summarized under the term nonlicensed drug use (NDU) is exerted onto health care professionals (HCPs) in times of situational therapeutic impasse. Liability, contractual and penal risks are present when treating a patient in a nonlicensed was. There is a gap of knowledge about institutional and governmental methods of resolution concerning off-label, unlicensed and compassionate use. Hypothesize is however, that strategies to manage off-label, unlicensed and compassionate use have evolved in different countries. The research problem of this thesis is thus to compare the effects of NDU on pharmaceutical legislation in selected industrial countries and to determine strategies brought forth by NDU. Furthermore, the development of a general regulatory approach to the management of NDU is sought. A regulatory approach shall consider existing conventions and means already available in the present regulatory world. <br /> Semi-structured qualitative interviews, comparison of laws, and literature re¬search i.e. triangulation, was the scientific methodology chosen to address the research problem. The study was undertaken in Canada, the U.S., U.K., Japan, France, Germany, Switzerland, Austria and the transnational E.U. 44 semi-structured qualitative interviews were conducted with 47 selected representatives of different roles from five areas of interests and in each country. The emphasis of this comparison of the impact of NDU laid on terminology for NDU, supply and necessity of NDU, pharmaceutical promotion of NDU, legal responsibility for NDU and public policies related to NDU. Social legislation was not considered.<br /> Key findings from the survey included miscellaneous synonyms for NDU, multiple definitions for NDU and different classes of off-label, unlicensed and compassio-nate use. Two important results from the current literature on supply and neces-sity derived: There is a circumstantial need for off-label, unlicensed and compas-sionate use, but isolated evidence suggested non-rational NDU intermittently. Furthermore, the comparison of laws showed legal obligations of physicians to perform off-label, unlicensed and compassionate use. Another outcome was proof of inappropriate off-label marketing on the part of MA holders (MAH). On the other hand, a demand for information on NDU on behalf of HCPs was present. Obtained results illustrated cross-liability for HCPs and MAH. Special use authorizations, which were recommended by interviewed representatives, were found. Pharmacovigilance in NDU was seen to be either intensified in the scope of special use authorizations or else relied on routine adverse drug reaction (ADR) reporting. Finally, results demonstrated regulatory strategies of different efficiencies: In the E.U. for instance, incentives for new indications were (a) limited to one year or (b) restricted to (i) pediatrics or (ii) rare disorders. This was found to probably be insufficient, because a drug may be appropriate for multiple indications or much-needed in fields of medicine other than pediatrics or rare disorders. <br /> The absence of statutory terminology causes incoherent interpretation of NDU across the researched nations; harmonization is crucial for an effective concept development. There is a situational need for early access to unapproved treat-ments. Denial of (nonlicensed) treatment is considered unethical. Databases to combat data shortage about NDU are operated intermittently in different settings. On the other hand, isolated evidence also highlights inappropriate marketing of NDU, which perhaps causes irrational NDU. Different effective regulatory strategies are at hand for patient access to off-label, unlicensed and compassionate use of medications in the short term. If present, these so-called special use authorizations are accompanied by drug safety measures exceeding customary ADR reporting and providing for pharmacovigilance, which otherwise would be absent. Special use authorizations define the liability and provide legal certainty. In the long term however, demand-driven approach to marketing authorization (MA), not neglecting the fact that a single drug may be appropriate in many indications, is crucial. Proposed solutions for an enduring management of NDU are firstly, the amendments of templates by competent authorities to include appropriate off-label use, secondly full MA of innovative MPs used compassionately and thirdly an amended German standard MA for essential unlicensed drugs.

<strong>Die Folgen des Off-label, Compassionate und Unlicensed Use für die Arzneimittelgesetze ausgewählter Länder</strong><br /> Befindet sich ein Patient in einer therapeutischen Sackgasse, so wird auf den Arzt oftmals Druck ausgeübt, Arzneimittel im Off-label-, Compassionate- bzw. Unlicensed-Use, nachstehend als nicht zugelassene Arzneimittelanwendungen (nzA) bezeichnet, anzuwenden. Wird ein Patient in nicht zugelassener Art und Weise medikamentös behandelt, so bestehen haftungs-, vertrags- und strafrechtliche Risiken. Bezüglich der hier bestehenden institutionellen und behördlichen Lösungswege existieren derzeit Wissenslücken. Diese Arbeit soll die Hypothese, dass Strategien, den Off-label-, Compassionate- bzw. Unlicensed-Use zu steuern in unterschiedlichen Ländern entstanden sind, testen. Die Problemstellung ist es also, hier den Einflusses der nzA auf die Arzneimittelgesetze ausgewählter Industrieländer zu vergleichen und Herangehensweisen zum Umgang mit nzA zu ermitteln. Darüber hinaus wird die Entwicklung einer generellen, regulatorischen Vorgehensweise für die Handhabung der nzA angestrebt. Eine Solche soll vorhandene Instrumenten und Gepflogenheiten in Deutschland berücksichtigen.<br /> Semi-strukturierte qualitative Expertenbefragungen, Gesetzesvergleich und Literaturrecherche d.h. Triangulation ist die Methodologie mithilfe derer die Forschungsaufgabe angegangen wurde. Die Studie wurde in Bezug auf Kanada, die USA, Großbritannien, Japan, Frankreich, Deutschland, die Schweiz, Österreich und die EU durchgeführt. 44 Befragungen wurden mit 47 ausgewählten Vertretern verschiedener Meinungsträger aus fünf Interessensgebieten und jedem Land erreicht. Der Schwerpunkt lag dabei auf dem Einfluss der nzA auf die Fachausdrücke, Versorgung mit und Notwendigkeit der nzA, Heilmittelwerbung für nzA, rechtliche Verantwortung für nzA und öffentliche Regeln hinsichtlich nzA. Sozialrechtliche Regelungen wurden nicht untersucht. Die Ergebnisse dieser Forschung sind: Verschiedenartige Synonyme für nzA, mehrere Definitionen für alle nzA und eine unterschiedliche Klassifizierungen jeweils des Off-label-, Compassionate- bzw. Unlicensed-Use. Zwei wesentliche Ergebnisse dieser Arbeit sind der Literatur entsprungen und beziehen sich auf die Versorgung und Notwendigkeit: Situationsbedingt besteht ein Erfordernis des Off-label-, Compassionate- bzw. Unlicensed-Use; vereinzelte Belege deuten aber auch immer wieder auf irrationale nzA hin. Weiter zeigte der Gesetzesvergleich für Ärzte eine Pflicht des Off-label-, Compassionate- bzw. Unlicensed-Use. Als Resultat dieser Untersuchung sind dagegen unangemessene Marketing-Praktiken seitens pharmazeutischer Unternehmen (pU) beobachtet worden. Andererseits wurde der Bedarf nach Information über nzA seitens Angehöriger der Heilberufe festgestellt. Resultat dieser Analyse ist auch, dass pU und Angehörige der Heilberufe beiderseitig für haftbar befunden werden. Genehmigungen zum befristeten Gebrauch, welche von den befragten Experten empfohlen werden, wurden erfasst. Maßnahmen der Arzneimittelsicherheit sind unter Genehmigungen zum befristeten Gebrauch verschärft, ansonsten unterliegen nzA den regulären Bestimmungen der Meldung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Nicht zuletzt zeigen die Ergebnisse regulatorische Strategien unterschiedlicher Wirksamkeit auf: In der EU beispielshalber, existieren Anreize für die Zulassung weiterer Indikationen, welche jedoch begrenzt sind auf Boni für die Dauer eines Jahres oder sich nur auf die Bereiche der Pädiatrie bzw. Seltenen Erkrankungen erstrecken. Dies reicht dem Anschein nach nicht aus, da ein Arzneimittel für mehrere, weitere Indikationen geeignet sein kann und der Bedarf auch in medizinischen Gebieten neben der Pädiatrie und den Seltenen Erkrankungen liegen kann. <br /> Das Fehlen einer Terminologie bedingt über alle Länder hinweg zusammenhangslose Interpretationen der nzA; eine Harmonisierung ist für die Konzeptentwicklung unerlässlich. Es besteht ein situationsbedingter Bedarf nach einem frühen Zugang zu nzA. Die Verneinung des Zugangs zu nzA wird als unethisch betrachtet. Datenbanken werden vereinzelt betrieben mit dem Ziel dem Informationsdefizit über nzA zu begegnen. Andererseits berichten Autoren über unangemessene Marketingpraktiken, welche gegebenenfalls irrationale nzA bewirken. Es existieren kurzfristig verschiedene regulatorische Strategien für den Zugang zu Off-label-, Compassionate- bzw. Unlicensed-Use. Soweit vorhanden, werden solche Genehmigungen für den befristeten Gebrauch von Pharmakovigilanzsystemen begleitet, welche über die Meldung von Verdachtsfällen von unerwünschten Arzneimittelwirkungen hinaus Maßnahmen der Arzneimittelsicherheit sicherstellen- andernfalls fehlen Solche. Genehmigungen für den befristeten Gebrauch bestimmen die Haftung und erwecken Rechtssicherheit. Langfristig ist jedoch eine Daten-gestützte Arzneimittelzulassung, welche nicht vernachlässigt, dass mehrere Indikationen angemessen sein können, notwendig. Vorgeschlagene Lösungen für eine nachhaltige Handhabung der nzA sind aus diesem Grund erstens, die Anpassung der Mustertexte an den gesicherten Stand der Wissenschaft und Forschung durch die Bundesoberbehörden, zweitens die ordentliche Zulassung innovativer Arzneimittel, welche zuvor im Compassionate Use angewendet wurden und drittens, eine novellierte Standardzulassung für unverzichtbare nicht zugelassene Arzneimittel.