Entwicklung eines Prozesses in Pilotgröße zur Herstellung von protein-coated Microcrystals
Entwicklung eines Prozesses in Pilotgröße zur Herstellung von protein-coated Microcrystals
dc.contributor.advisor | Steffens, Klaus-Jürgen | |
dc.contributor.author | König, Corinna | |
dc.date.accessioned | 2020-04-15T10:40:48Z | |
dc.date.available | 2020-04-15T10:40:48Z | |
dc.date.issued | 04.01.2010 | |
dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/20.500.11811/4499 | |
dc.description.abstract | Therapeutische Proteine können auf kristallinen Trägern mittels Co-Präzipitation immobilisiert und stabilisiert werden. Eine neue Technologie zur Herstellung von protein-coated Microcrystals (PCMC) bietet die Möglichkeit pulverförmige, proteinhaltige Mikropartikel herzustellen. Diese proteinbeladenen Mikropartikel können inhalativ oder nach Rekonstitution als Suspension oder Lösung appliziert werden. In der Dissertation ist die Entwicklung eines kontinuierlichen Verfahrens zur Herstellung von PCMC im Pilotmaßstab mit Modellformulierungen beschrieben. Die Prozesskette unterteilt sich in drei Schritte: erstens dem Mischen/ Präzipitieren, zweitens der Aufkonzentrierung und drittens der Endtrocknung. Verschiedene statische Mischer im Mikro- und Makromaßstab sowie ultraschallunterstützte Mischer wurden für kontinuierliches Mischen und Präzipitieren getestet. Die Teilung des Fällungsmittelstroms in zwei oder vier Ströme, welche im Mischer wieder zusammengeführt werden, führte zu einer optimalen Vermischung beider im unterschiedlichen Volumenanteil zu mischenden Flüssigkeiten. Die Mischungsverbesserung im Double Jet Impingement oder Quadruple Jet Impingement Mischer zeigte besonders bei langsam kristallisierenden Trägern (z.B. DL-Valin) einen positiven Effekt auf die Partikeleigenschaften. Mischer und Auslassschläuche mit einem Durchmesser von 2,0 bis 3,2 mm haben sich für die Herstellung über längere Zeiträume bewährt, denn kleinere Durchmesser führen zu Verblockungen. Die Aufkonzentrierung kann mit unterschiedlichen Methoden erfolgen, wobei die Herausforderung darin besteht, die Proteine stabil auf den Trägern zu halten. Eine modifizierte Druckfiltration kombiniert verschiedene Filtrationsprinzipien und führte zu guten Aufkonzentrierungsraten, ohne die Mikrokristalle zu verändern. Durch tangentialen Überfluss und periodischer Reinigung der Filterkerze wird die Bildung eines kompakten Filterkuchens verhindert. Darüber hinaus sedimentieren die Mikropartikel produktschonend in eine Sedimentationszone unterhalb der Filterkerze. Die aufkonzentrierte Suspension kann im dritten Prozessschritt, der Endtrocknung, mit überkritischem Kohlendioxid getrocknet werden. Es resultieren gut fließende, proteinbeladene Mikropartikel im Pilotmaßstab, was an Modellformulierungen mit monoklonalen Antikörpern demonstriert wurde. | |
dc.description.abstract | Development of a pilot-scale manufacturing process for protein-coated microcrystals Therapeutic proteins can be immobilised and stabilised on crystalline carrier surfaces by co-precipitation via a rapid dehydration method. The novel protein-coated microcrystals (PCMC) technology offers the possibility to produce dry and micron-sized protein formulations. The microcrystals are suitable for inhalation or after reconstitution for injection as suspension or solution. In this thesis, the development of a continuous manufacturing process is described which can produce PCMC at pilot scale. The process chain is divided into three steps: mixing/ precipitation, solvent reduction (concentration) and final drying. Mixing and precipitation were performed by using continuous mixers in micro- and macro scale. Further, ultrasonic assisted mixers were tested. Mixing the anti-solvent jet (95 % of the total volume) with the protein-carrier containing aqueous solution (5 % of the total volume) was improved by dividing the anti-solvent flow into two or four jets which are again combined inside the mixer (sandwich effect). The improved mixing performance showed a positive effect on slowly crystallizing carriers (e.g. DL-valine) at laminar flow rates. The mixer and outlet tube size was 2.0 to 3.2 mm, because smaller sizes induced a high tendency to blocking the mixer. The solvent reduction can be performed with different methods. The challenge was to preserve the microcrystals especially the protein on the carrier surface. Overall, a modified pressure filtration method produced a concentrate through skilful combination of different separation principles. Cross flow and regular candle cleaning prevent compaction of the filtration cake. Further, a sedimentation zone beneath the filtration candle constantly removes crystals from the filtration process and preserves the protein on the carrier surface. The remaining suspension media can be extracted with supercritical carbon dioxide. Several model formulations using a therapeutic monoclonal antibody were processed to free flowing micron-sized powders with stabilised protein on the carrier surface. | |
dc.language.iso | deu | |
dc.rights | In Copyright | |
dc.rights.uri | http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/ | |
dc.subject | Präzipitation | |
dc.subject | PCMC | |
dc.subject | Antikörper | |
dc.subject | Proteinstabilisierung | |
dc.subject | Precipitation | |
dc.subject | Antibody | |
dc.subject | Protein Stabilisation | |
dc.subject | Impingement Jet Mixer | |
dc.subject.ddc | 540 Chemie | |
dc.subject.ddc | 570 Biowissenschaften, Biologie | |
dc.title | Entwicklung eines Prozesses in Pilotgröße zur Herstellung von protein-coated Microcrystals | |
dc.type | Dissertation oder Habilitation | |
dc.publisher.name | Universitäts- und Landesbibliothek Bonn | |
dc.publisher.location | Bonn | |
dc.rights.accessRights | openAccess | |
dc.identifier.urn | https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5N-19859 | |
ulbbn.pubtype | Erstveröffentlichung | |
ulbbnediss.affiliation.name | Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn | |
ulbbnediss.affiliation.location | Bonn | |
ulbbnediss.thesis.level | Dissertation | |
ulbbnediss.dissID | 1985 | |
ulbbnediss.date.accepted | 06.08.2009 | |
ulbbnediss.fakultaet | Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät | |
dc.contributor.coReferee | Lamprecht, Alf |
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