Molekulare Mechanismen von Phenol-Derivaten an ligandengesteuerten Ionenkanälen

Abstract

Strukturwirkungsbeziehungen des intravenösen Anästhetikums Propofol und seiner Derivate wurden an dem ligandengesteuerten exzitatorischen 5-HT3A-Rezeptor untersucht. Zusätzlich wurde der inhibitorische GlycinGlycin_α1-Rezeptor etabliert und elektrophysiologisch charakterisiert. Mithilfe der „Patch-Clamp“-Technik und eines schnellen Lösungsaustausch-Systems konnte man Effekte auf die Amplitude und die Kinetik der Ionenströme sichtbar machen. In einer Applikation mit dem Agonisten (5-HT) inhibiert Propofol (2,6-Diisopropylphenol) die Amplitude des 5-HT_3A-Rezeptors und beschleunigt die Desensibilisierung. Fehlt eine Isopropylgruppe (2-Isopropylphenol) oder fehlen beide Isopropylgruppen (Phenol), wird die Amplitude potenziert und die Desensibilisierung beschleunigt. Es wurde gezeigt, dass bei niedriger Agonistenkonzentration Potenzierungseffekte durch Phenol und 2-Isopropylphenol und Inhibierungseffekte durch Propofol verstärkt werden. Fehlt die Hydroxylgruppe des Phenols (Benzol) wird die Amplitude inhibiert und die Desensibilisierung beschleunigt. Bei niedriger Agonistenkonzentration verstärkt sich dieser inhibitorische Effekt nicht. Variiert man die Applikationszeit vor der Agonistenapplikation mit Propofol, so zeigt Propofol zwei inhibitorische Prozesse: Einen schnellen Effekt (τ₁=35ms) und einen langsamen Effekt (τ₂=4,8s). Ohne die Hydroxylgruppe (1,3-Diisopropylbenzol) ist nur ein langsamer inhibitorischer Prozess vorhanden (τ=9,3s). Die Hydroxylgruppe moduliert spezifische Prozesse: Potenzierende Effekte und schnelle inhibitorische Effekte.<br /> Der inhibitorische Glycin_α1-Rezeptor zeigt spezifische Wechselwirkung von Propofol an der Agonisten-Bindungsstelle. Während Propofol Selbstaktivität zeigt, wirkt Phenol nicht intrinsisch an dem Rezeptor.<br /> Phenol-Derivate zeigen spezifische Wechselwirkungen an der Agonisten-Bindungsstelle für beiden Rezeptoren.