Untersuchungen zum Rekristallisationsverhalten amorpher Substanzen am Beispiel von Fluvastatin-Natrium

Abstract

In der Arzneimittelentwicklung gewinnt die Verarbeitung amorpher Wirk- und Hilfsstoffen immer mehr an Bedeutung, da vor allem die Vorteile, welche mit dem erniedrigten Ordnungsgrad in Verbindung stehen, positiv genutzt werden können. Doch auch negative Einflussgrößen dürfen dabei nicht außer Acht gelassen werden. Ziel dieser Arbeit war es, anhand eines amorphen, pharmazeutisch relevanten Wirkstoffes (Fluvastatin-Natrium) mögliche Einflussgrößen, welche im Rahmen einer Verarbeitung oder Lagerung eine Rolle spielen können, zu untersuchen.<br /> Dabei werden eine Vielzahl verschiedener Methoden, wie z.B. thermoanalytische Untersuchungen und die Erstellung von Sorptionsisothermen zur Charakterisierung angewandt. Neben der röntgenografischen Untersuchung des Rekristallisationsverhaltens unter dem Einfluss von Temperatur und / oder relativer Feuchte, wird auch der Einfluss der spezifischen Oberfläche und der Porosität des Pulvers auf die physikalische Stabilität betrachtet. Rasterelektronenmikroskopie dient dabei der Beobachtung morphologischer Veränderungen. Ebenso wichtig wie Untersuchungen zur Stabilität der amorphen Form, ist die Charakterisierung der entstehenden Umwandlungsprodukte. Dies war ein weiterer Fokus dieser Arbeit.<br /> Die Ergebnisse zeigten, dass bis zu einer Temperatur von ca. 115 °C und unter Ausschluss von Feuchte keine Kristallisation beobachtet werden konnte. Oberhalb dieser Temperatur kristallisiert zunächst die niedrigschmelzende Form, welche sich im Anschluss enantiotrop umwandelt. Diese Effekte konnten vor allem mit Hilfe thermoanalytischer Verfahren untersucht werden, welche komplementär zueinander interpretiert wurden. Kommt jedoch Feuchte ins Spiel, so setzt bereits bei einer Temperatur von 25 °C und einer relativen Feuchte von 50 %-60 % Rekristallisation ein (Erniedrigung der Tg durch die Anwesenheit von Wasser). Diese Parameter entsprechen den klimatischen Bedingungen in Europa. Betrachtet man die Ergebnisse bei erhöhten Temperaturen (40 °C), so kann Kristallisation im gleichen Bereich der relativen Feuchte beobachtet werden.<br /> Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen, den amorphen Modellarzneistoff Fluvastatin-Natrium zu charakterisieren und mögliche Einflussgrößen auf die physikalische Stabilität zu ermitteln. Hierzu zählen Temperaturen oberhalb 115 °C und der Einfluss von Feuchte ab 50 %-60 % rF (bei Raumtemperatur).