Mechanismen der Ataxin-3 regulierten Gentranskription bei der Spinozerebellären Ataxie Typ 3

Abstract

Ataxin-3 (ATXN3), das Krankheitsprotein der spinozerebellären Ataxie Typ 3 (SCA3) ist funktionell an der zellulären Qualitätskontrolle von Proteinen und der transkriptionellen Regulation von verschiedenen Genen beteiligt. In dieser Arbeit konnte erstmalig gezeigt werden, dass ATXN3 mit dem Transkriptionsfaktor FOXO4 (Forkhead box O4) direkt interagiert und bei der zellulären, oxidativen Stressantwort die Transkription von FOXO4-abhängigen Zielgenen aktiviert. Bei oxidativem Stress translozieren FOXO4 und ATXN3 in den Zellkern und erhöhen die Transkription des antioxidativ wirkenden Superoxiddismutase-2 (SOD2)-Gens. Dabei bindet ATXN3 an eine spezifische Region im humanen SOD2-Genpromotor, die auch die konservierte DNA-Bindungsstelle von FOXO4 enthält. Die koaktivierende Funktion von ATXN3 konnte des weiteren dadurch unterstützt werden, dass eine spezifische Depletion von ATXN3 zu einer gleichzeitigen verringerten SOD2-Expression führt. Durch die Etablierung von stabilen lymphoblastoiden Zelllinien verschiedener SCA3-Patienten konnte gezeigt werden, dass gerade diese koaktivierende Funktion durch die CAG-Repeat-Verlängerung verloren geht. In den lymphoblastoiden Zelllinien von SCA3-Patienten fand sich eine signifikant verringerte SOD2-Expression, eine erhöhte Bildung reaktiver Sauerstoffverbindungen und eine signifikant verringerte Überlebensrate gegenüber oxidativem Stress. Dabei könnte die verringerte Bindung von ATXN3 am SOD2-Genpromotor, die bei den lymphoblastoiden SCA3-Zelllinien festgestellt wurde, die Ursache für die verringerte SOD2-Expression sein. Da die SOD2 für die Beseitigung reaktiver Sauerstoffverbindungen notwendig ist, resultiert aus einer verringerten SOD2-Expression eine geringere zelluläre Kapazität oxidativen Stress zu kompensieren. Die verringerte antioxidative Kapazität könnte zum neuronalen Zelltod bei der SCA3 beitragen. Der identifizierte ATXN3-FOXO4-regulierte Signalweg könnte zukünftig für die Entwicklung antioxidativer Strategien zur Therapie der SCA3 hilfreich sein.