Feste Lösungen aus amorpher Stärke

Abstract

In dieser Arbeit wurde die Herstellung amorpher Stärke-Tramadol*HCl-Extrudate an einem Einschneckenextruder und Zweischneckenextruder untersucht, die Produkte gelagert und analysiert. Einflußfaktoren wie Feuchte, Wirkstoffart, Wirkstoffbeladung und Extrudereinstellung waren Gegenstand der Untersuchungen. Im ersten Teil werden wirkstoffreie und phenazonhaltige Produkte hergestellt und analysiert. Der zweite Teil befaßt sich mit der Herstellung wirkstoffhaltiger Extrudate auf Tramadol*HCl-Basis und deren Untersuchung auf hinreichende Lagerungsstabilität. Die Analysen umfassen Kristallinität, Freisetzung, Wasserdampfsorption und Gehalt, Glasübergangstemperatur und Morphologie.<br /> Einfluß steigender Zusätze an Wasser auf die Extrusion wirkstoffreier Stärkeextrudate Die Untersuchungen fanden an wirkstofffreien Extrudaten auf Mais,- Kartoffel,- Erbse,- Eurylon – und Wachsmaisstärkebasis statt. Es kann gezeigt werden, daß ein Zusammenhang zwischen der eingesetzten Wassermenge und dem mechanischen Energieeintrag in Form von mittlerem Drehmoment pro extrudierte Masse besteht. Die über das mittlere Drehmoment bestimmte SME korreliert mit dem Wasserzusatz. Ab einem bestimmten Wasserzusatz reicht die eingebrachte mechanische Energie aufgrund der Weichmachereigenschaften des Wassers nicht mehr aus, um das Produkt vollständig zu verkleistern.<br /> Für die Bestimmung der SME bezogen auf das mittlere Drehmoment werden das Drehmoment und die Extrusionsgeschwindigkeit während des Extrusionsprozesses bestimmt. röntgendiffraktometrische Untersuchungsverfahren zeigten, daß bis zu einem für die jeweilige Stärke maximalen Wasserzusatz eine vollständige Amorphisierung der Stärkematrix statt findet. Morphologische Betrachtungen mit Hilfe rasterelektronenmikroskopischer Aufnahmen bestätigen den glasartigen Zustand des Extrudates. Der mit dem Wasserzusatz einhergehende Weichmachereffekt läßt sich mit abnehmender Strangaufweitung in Korrelation bringen und gibt einen ersten Einblick in die Anwendbarkeit der Stärke.<br /> Phenazonhaltige Extrudate Im nächsten Teil wurde ein kostengünstiger und leicht zu quantifizierender Modellarzneistoff für erste Vorversuche genutzt. Das genutzte Phenazon weist eine sehr hohe Wasserlöslichkeit und UV detektierbarkeit auf. Zur Untersuchung der Extrusion einer festen Lösung wurde eine phenazonhaltige Wasser-Maisstärke-Mischung auf dem Brabender-Einschneckenextruder verarbeitet. Die Herstellung einer festen Lösung am Beispiel von Phenazon-Stärke-Extrudaten gelingt in einem akzeptablen Rahmen. Da der optimale Wasserzusatz für die Herstellung der Placebos 10 % beträgt, wurden die folgenden wirkstoffhaltigen Extrudate mit diesem Wasserzusatz extrudiert. Die Versuche zeigten, daß eine Anpassung der Extrusionsgeschwindigkeit auf den Wirkstoffzusatz notwenig ist, um eine feste Lösung zu erhalten. Extrudate mit Phenazon zeigten im Rötgendiffraktogramm amorphen Charakter und eine etwas niedrigere Glasübergangstemperatur als das entsprechende Placebo. Da sich das Phenazon in der feuchten Stärkemischung löst und keine hohe Eigenviskosität wie die Stärkeschmelze aufweist, fungiert es als Weichmacher, der die Strangaufweitung ebenfalls verringert. <br /> Tramadolhaltige Extrudate Im Hauptteil dieser Arbeit werden wirkstoffhaltige Extrudate mit dem Modellarzneistoff Tramadol*HCl hergestellt und eingehend untersucht. Neben der Untersuchung der Extrudierbarkeit steht ebenso die Analyse der Lagerungsversuche der wirkstoffhaltigen Produkte im Vordergrund. Die Extrusion wurde sowohl an einem Einschneckenextruder- als auch an einem Zweischneckenextruder durchgeführt. Die wirkstoffhaltigen Extrudate wurden einerseits mit 10 % und 20 % Tramdol*HCl beladen und nach der Extrusion bei 25 °C 60 % rF gelagert. In bestimmten Zeitabständen werden Kristallinität, Feuchte, Freisetzung und Glasübergangstemperatur untersucht. Bei der unter Wasserzusatz sehr klebrigen Erbsenstärke liegt die Beladungsgrenze schon unterhalb 20 % Wirkstoffzusatz. Ihr hoher Proteingehalt spielt hierbei eine Rolle. Bei Nutzung von 20 % Tramadol*HCl reicht die eingebrachte Energie nicht mehr aus, um die Stärkekörner vollständig zu verkleistern. <br /> Kristallinität Mit Hilfe regelmäßig durchgeführter röntgendiffraktometischer Untersuchungen wird nachgewiesen, daß sowohl Wirkstoff- als auch die Stärkematrix amorph vorliegen und es zu keiner Rekristallisierung kommt. Im Rahmen der Untersuchung wird ersichtlich, daß es bei den Extrudaten auf Mais,- Kartoffel.- Wachsmaisstärke und Eurylon® mit einem Wirkstoffzusatz von 10 und 20 % zu keiner nachweisbaren Rekristallisierung über den Lagerungszeitraum von 2 Jahren kommt. Erbsenstärkeextrudate mit einer Wirkstoffbeladung von 10 % weisen ein analoges Verhalten auf, wobei mit einem Wirkstoffanteil von 20 % kristalline Anteile der unaufgeschlossenen Stärkekörner vorhanden sind. Neben der Röntgendiffraktometrie wurden einige vergleichende Untersuchungen mit ramanspektroskopischen Aufnahmen durchgeführt. Diese führen zu gleichen Ergebnissen. Freisetzung Neben der Untersuchung der Kristallinität steht die Untersuchung der Freisetzung im Fokus dieser Arbeit. Es kann eine Beziehung zwischen der genutzten Stärke, der Wirkstoffbeladung und der Freisetzungsgeschwindigkeit aufgestellt werden. Alle Freisetzungen fanden über 24 h bei 37 °C in 0,1 N HCl und Phosphatpuffer pH 6,8 statt. Die Freisetzungsgeschwindigkeit der wirkstoffhaltigen Extrudate (10 %) steigt in der Reihenfolge Kartoffelstärke < Maisstärke < Erbsenstärke < Eurylon® Waxily®200 an. Für 300 mg tramdolhaltige Extrudatstücke mit einem Anteil von 10 % liegt diese bei 22-24 h (Kartoffelstärke), 18-20 h (Maisstärke), 14-16 h (Erbsenstärke), 13-15 h Eurylon® und 10-12 h (Waxilys®200). Die Freisetzungskinetik folgt annähernd dem Wurzel-Zeit-Gesetz nach Higushi. Es handelt sich um eine diffusionskontrollierte Matrixretardarzneiform. Untersuchungen der wirkstoffhaltigen Extrudetten mit einem Anteil von 20 % Tramdol*HCl ergeben schnellere Freisetzungsraten in der Reihefolge Kartoffelstärke < Maisstärke < Eurylon® < Waxilys®200 < Erbsenstärke. Die Freisetzungszeiten betragen 10-13 h (Kartoffelstärke), 8-11 h (Maisstärke), 6-7 h (Eurylon®), 5-6 h (Waxilys200) und 4-6 h Erbsenstärke. Die deutliche Zunahme der Freisetzungsgeschwindigkeit der Extrudate auf Erbsenstärkebasis mit 20 % Tramadol*HCl beruht neben dem höheren Wirkstoffanteil auf einer unvollständigen Amorphisierung der Stärkekörner. Lagerungsversuche führten zu dem Schluß, daß die Freisetzung über einem geraumen Zeitrahmen (mindestens 2 Jahre) nahezu unverändert bleibt. Dieser Sachverhalt könnte für spätere Anwendungen von hohem Stellenwert sein.<br /> Wasseraufnahme Parallel zu den Freisetzungsuntersuchungen wurden Untersuchungen der Wasseraufnahme-fähigkeiten der Stärkematrixsysteme durchgeführt. Hauptaugenmerk lag auf den tramadolhaltigen Extrudaten. Für die Untersuchungen wurden 500 mg Extrudatstücke in einer Blattrührerapparatur über einen Zeitraum von 24 h quellen gelassen. Die prozentuale Wasseraufnahme für 10 % wirkstoffhaltige Extrudate läßt sich wie folgt einordnen: Eurylon® < Waxilys® < Erbse < Mais < Kartoffel. Der genaue Wert der prozentualen Wasseraufnahme beträgt 200 % (Kartoffel), 150 % (Mais), 100 % (Erbse), 75 % (Waxilys®), und 60 % (Eurlyon®). Mit steigendem Wirkstoffanteil nimmt die Fähigkeit, unter Wasseraufnahme zu quellen leicht ab, da der Wirkstoff selber keine quellenden Eigenschaften besitzt, sondern sich nur auflöst. Im Fall der Wachsmaisstärkeextrudate wird durch den hohen Wirkstoffanteil die strukturelle Stabilität der amorphen Matrix vermutlich herabgesetzt, so daß es während des 24-stündigen Quellprozesses unter Freisetzungsbedingungen durch die Paddelrotation zu einer leichten Matrixerosion kommt. Das Wasseraufnahmevermögen besitzt folgende Rangordnung: Waxilys® < Erbse < Eurylon® < Mais < Kartoffel. Die genauen Werte liegen bei: 150 % (Kartoffel), 100 % (Mais), 80 % (Eurylon®), 75 % (Erbse) und -50 % (Waxilys®200).<br /> Glasübergangstemperatur Als vierter wichtiger Qualitätsparameter wird die Glasübergangstemperatur der wirkstoffreien und wirkstoffhaltigen Extrudate untersucht. Sowohl Dynamisch-mechanische-Analyse – als auch dynamisch-differenzkalorimetrische Untersuchungen werden hierfür genutzt. Die Glasübergangstemperaturen der Placebos liegen in einem Temperaturbereich von 98-87 °C und damit deutlich oberhalb Körpertemperatur. Die Glasübergangstemperaturen der 10 % wirkstoffhaltigen Extrudate liegen bei 73-70 °C (DMA) bzw. 72-76 °C (Hyper-DSC). Extrudate mit 20 % Wirkstoffanteil weisen Glasübergangstemperaturen von 72-55 °C (DMA) bzw. 74-65 °C (Hyper-DSC) auf. Deutlich ist der Weichmachereffekt des Tramadol*HCl anhand der abnehmenden Tg der Extrudate mit zunehmendem Wirkstoffanteil erkennbar. Aufgrund der sehr hohen Heizrate der Hyper-DSC von 200 °C pro Minute findet eine Verschiebung der Glasübergangstemperaturen zu höheren Temperaturen hin statt. Die DMA basiert auf Veränderungen der mechanischen Eigenschaften der Probe unter einem Temperaturprogramm bei einer Sinusförmigen Spannung von 1 Hz. Im Gegensatz dazu wird bei der Dynamischen-Differenzkalorimetrie der Wärmefluß gemessen. Regelmäßige Untersuchungen der Glasübergangstemperatur im Zuge der Lagerungsversuche führen zu dem Ergebnis, daß sich diese nicht deutlich ändert. <br /> Dynamische Wasserdampfsorption (DVS) Um die Luftfeuchtigkeitsempfindlichkeit der festen Lösung abschätzen zu können, wurde die Methode der dynamischen Wasserdampfsorption genutzt. Wirkstoffhaltige Extrudate werden hierfür in passende Bruchstücke zerkleinert und einem Sorptionsprogamm unterworfen, das von 0-98 % rF in 10 Stufen die Feuchte bei konstanten 25 °C ansteigen läßt. Der Übergang von einer Feuchtigkeitsstufe zur nächsten erfolgt, wenn sich die Masse der Probe um weniger als 0,05 % ändert. Wirkstoffhaltige Extrudate mit 10 % Tramadol*HCl weisen eine kritische Hygroskopizität von 78 % rF auf, ab der sie hohe Mengen an Wasser (55-85 %) aufnehmen. Extrudate mit einer Wirkstoffbeladung von 20 % Tramadol*HCl beitzen die gleiche kritische Hygroskopizität und nehmen 75-95 % Wasser auf. Ein erhöhter hydrophiler Wirkstoffanteil führt dementsprechend zu einer leicht stärkern Hygroskopizität. Versuche am Leistritz ZSE HP 27 Zweischneckenextruder Abschließend befaßt sich diese Arbeit mit der Extrusion von Weichmacher- und wirkstoffhaltigen Extrudaten auf einem Zweischneckenextruder bei Temperaturen oberhalb 100 °C. Die Produkte waren unregelmäßig geformt und aufgrund des Aufpoppens sehr porös. Genutzte Weichmacher wie Lecithin und hydriertes Erdnußöl verhindern ein Festfahren des Extruders. Der Zweischneckenextruder verbindet die Vorteile einer flexibleren Schneckenkonfigurierung mit einer größeren Zylinderlänge, so daß mehr mechanische Energie in das Produkt eingebracht werden kann. Die höhere Prozeßtemperatur führt zu einem leichten Glasübergangstemperaturabfall aufgrund des zunehmenden Abbaus der Stärke. Die Fertigung eines kompakten Extrudatstranges ist bei Nutzung von Zylindersegmenttemperaturen ab 100 °C nicht durchführbar.