Pharmakokinetische/pharmakodynamische Ansätze zur Dosisoptimierung antitumoraler Metallkomplexe

Abstract

Metallkomplexe sind seit langem ein essentieller Bestandteil einer Vielzahl von Chemotherapieregimen. Doch gerade die Dosierung von Zytostatika ist eine Gradwanderung zwischen dem Erreichen des bestmöglichen Effekts und tolerierbarer Toxizität. Im Fokus dieser Arbeit stand die Entwicklung und Untersuchung pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Ansätze zur Dosisoptimierung antitumoraler Metallkomplexe. <br /> Erstmalig wurden im Rahmen dieser Arbeit die pharmakokinetischen Eigenschaften der neuen Metallkomplexe, KP46 (Tris(8-chinolinolato) gallium(III)) und KP1019 (Indazolium trans[tetrachlorobis(1H-indazol) ruthenat(III)]) untersucht. Darüber hinaus wurde für Oxaliplatin, einem Platinkomplex der dritten Generation, ein Populations-PK/PD-Modell entwickelt. Die Untersuchung der Gallium- und Ruthenium¬konzentrationen der verschiedenen biologischen Matrizes, Vollblut, Plasma und Urin, erfolgte mittels GF-AAS-Methoden, die gemäß internationalen Anforderungen an bioanalytische Verfahren validiert wurden. <br /> In Kooperation mit 3 Kliniken wurden jeweils sieben Patienten in einer Phase I- Dosiseskalationsstudien mit dem peroral applizierbaren KP46, Tris(8-chinolinolato)gallium(III) bzw. dem intravenös applizierten KP1019 therapiert. Vor, während und nach der Arzneistoffapplikation wurden für die pharmakokinetischen Untersuchungen neben Vollblut- und Plasmaproben auch Urinproben gewonnen.<br /> Die mit Hilfe der nicht-kompartimentellen Datenanalyse erhaltenen pharmakokinetischen Parameter für Gallium deuten auf eine niedrige Clearance und eine lange Halbwertszeit hin. Das hohe Verteilungsvolumen (V/F) lässt sich vermutlich auf die geringe Bioverfügbarkeit zurückführen, jedoch kann eine ausgeprägte Verteilung in tiefere periphere Kompartimente nicht ausgeschlossen werden. Eine renale Ausscheidung scheint für die Elimination von Gallium eine untergeordnete Rolle zu spielen.<br /> Für Ruthenium konnte ein Zwei-Kompartiment-Modell etabliert werden. Die Pharmakokinetik von Ruthenium ist durch ein relativ kleines Verteilungsvolumen, eine niedrige Clearance und eine lange Halbwertszeit gekennzeichnet. Nur ein sehr geringer Anteil wird renal ausgeschieden. <br /> Im zweiten Teil der Arbeit wurde ein Populations-PK/PD-Modell entwickelt, dass den Zusammenhang zwischen dem Platin-Konzentrations-Zeit-Verlauf und der Platinierung der DNA in den Leukozyten nach einer zweistündigen Infusion von Oxaliplatin beschreibt. Außerdem konnte als Kovariateneinfluss ein positiver Zusammenhang zwischen Kreatininclearance und Gesamtclearance beobachtet werden. Der Zusammenhang zwischen Platinkonzentrationen im Ultrafiltrat und der Platin-DNA-Addukt-Bildung in den Leukozyten konnte mit Hilfe eines Arzneistoff-Rezeptor-Interaktions-Modells beschrieben werden. <br /> Die Ergebnisse beider Teile dieser Arbeit können einen Beitrag zur Dosisfindung bzw. Dosisoptimierung von antitumoralen Metallkomplexen leisten, falls diese beschriebenen Sachverhalte in größeren Studien.