Sulfamoylbenzamidine als Arginin-Mimetika

Abstract

Benzamidin-Strukturen werden in der medizinischen Chemie als Argininmimetika in pharmakologisch aktiven Substanzen platziert, wo sie basische Aminosäuren der natürlichen Substrate und Liganden imitieren und mit sauren Aminosäuren der Targetproteine meist durch den Aufbau ionischer Salzbrücken interagieren. <br /> Matriptase-2 gehört zu einer relativ neuen Klasse von Trypsin-ähnlichen Serinproteasen, den Typ II-Transmembran-Serinproteasen und stellt einen wichtigen Regulator der Eisenhomöstase dar. Die Hemmung von Matriptase-2 durch synthetische Inhibitoren kann als potentielles therapeutisches Target für die Behandlung von Hämochromatosen angesehen werden. <br /> In allen Derivaten wurden als erster Diversitätspunkt eine meta- oder para-Sulfamoylbenzamidin-Einheit aufgebaut, mit dem die optimale Anordnung für die Anbindung in die S1-Tasche ermittelt wurde. Dieses Gerüst wurde mit Glycin, b-Alanin und g-Aminobuttersäure als Linker versehen, welcher wiederum mit funktionaliserten aromatischen Aminen als zweiter Substruktur verknüpft wurde. <br /> Als eine prägnante Struktur-Wirkungs-Beziehung für Matriptase-2 wurde eine deutliche Präferenz für das Amidin in meta-Position relativ zum Sulfonamid-Rest sowie für einen Linker bestehend aus nicht mehr als zwei Methyleneinheiten identifiziert. Die hohe Affinität von Benzamidin 136 geht auf eben dieses Substitutionsmuster und einen tert-Butylester zurück. Benzamidine mit Benzoesäuren als zweiter Substruktur besaßen eine geringe Hemmaktivität, wohingegen eine weitere Benzamidin-Einheit bessere inhibitorische Wirkungen ergab. Diese Bisbenzamidine wiesen keinen Affinitätsunterschied mehr zwischen dem 3- oder dem 4-Sulfamoylbenzamidin auf und hemmten Matriptase-2 unabhängig von der Linkerlänge im unteren mikromolaren Bereich. Der Austausch des Glycinlinkers durch die beiden Enantiomere von Phenylalanin und O-Benzylserin führte zu den verzweigten Bisbenzamidinen 185–192 mit einer hydrophoben Seitenkette. Mit diesen verzweigten Bisbenzamidinen konnten jedoch offenbar keine hydrophoben Areale von Matriptase-2 erreicht werden, sie hemmten Matriptase-2 im gleichen Bereich wie die Glycinderivate. Die Substanzen mit der natürlichen (S)-Konfiguration gewannen an Aktivität gegenüber Trypsin, wohingegen die (R)-konfigurierten Derivate Thrombin stärker hemmten als die unverzwiegten Glycinvertreter.