Untersuchungen zum Einfluss des Hepatoma-Derived Growth Factors auf die Entstehung verschiedener Hauttumore

Abstract

Die Erforschung von Tumoren erlangt aufgrund der hohen Inzidenz dieser Erkrankungen und steigender Todeszahlen eine immer größere Bedeutung innerhalb der medizinischen Forschung. Die Identifizierung von Proteinen, die als diagnostische Marker zur besseren Einschätzung von Tumoren eingesetzt werden können sowie von Proteinen, die als Ziele für die Entwicklung von Medikamenten verwendet werden können, sind von immenser Bedeutung. Einen großen Einfluss auf die Entstehung und Progression von Tumoren haben in diesem Zusammenhang Wachstumsfaktoren, die die Proliferation und Ausbreitung von Krebszellen steuern und deren Expression im Tumorgewebe häufig fehlreguliert ist.<br /> Der Hepatoma-derived growth factor (HDGF) wurde aufgrund seiner Proliferations-steigernden Aktivität auf kultivierte Fibroblasten aus dem Kulturmedium der humanen Hepatoma Zelllinie HuH-7 isoliert. Studien unterschiedlicher Arbeitsgruppen zeigten, dass HDGF in mehreren Tumorarten, wie z.B. Melanomen, überexprimiert wird und dass diese Überexpression mit einer schlechten Prognose für die Patienten einhergeht. Aufgrund funktioneller Experimente kann vermutet werden, dass HDGF einen Einfluss auf die Tumorentstehung und -progression hat. <br /> Um die Auswirkung einer veränderten HDGF-Expression auf Zellen innerhalb eines Gewebeverbandes untersuchen zu können, wurden im Rahmen dieser Arbeit mehrere Mausmodelle etabliert und analysiert. Es ist gelungen ein Mausmodell zu etablieren in dem HDGF in Melanozyten überexprimiert wird, so dass der Einfluss dieser Überexpression auf die Entstehung von Melanomen untersucht werden konnte. Anhand der Ergebnisse kann die Aussage getroffen werden, dass eine HDGF-Überexpression keine onkogene/transformierende Wirkung auf diesen Zelltyp ausübt. Im Rahmen der Untersuchungen konnte festgestellt werden, dass die Behandlung der von Ink4a+/--Mäusen mit UVB-Strahlen zur Entstehung von Hautveränderungen führt, die humanen Epidermoidzysten, einer Keratinozytendifferenzierungsstörung entsprechen. Die Analyse dieser Hautveränderungen deutet auf einen Einfluss von HDGF auf die Differenzierung dieses Zelltyps hin. <br /> Des Weiteren wurde in der vorliegenden Arbeit erstmals eine HDGF-Überexpression sowohl in humanen als auch in induzierten murinen Plattenepithelkarzinomen (PEK) der Haut nachgewiesen. Die Analyse der induzierten PEK ließen keine Unterschiede zwischen den Tumoren in Wildtyp- und HDGF-/--Mäusen erkennen. Im Gegensatz zur Keratinozytendifferenzierung scheint HDGF also keinen Effekt auf die proliferativen Eigenschaften dieses Zelltyps in situ zu haben. Interessanterweise konnte jedoch in Wildtyp-Mäusen die Entstehung von Leber- und Ovarkarzinomen beobachtet werden, die in den HDGF-/--Mäusen fehlten. HDGF scheint daher unterschiedliche Wirkungen auf unterschiedliche Zelltypen auszuüben. <br /> Zusammenfassend muss aus den Ergebnissen dieser Arbeit geschlossen werden, dass HDGF keine onkogene/transformierende Melanozyten und Keratinozyten besitzt. Zusammen mit dem beobachteten Zusammen zwischen HDGF-Überexpression in Tumoren und einer schlechten Patientenprognose deuten vielmehr auf eine sogenannte nicht-onkogene Abhängikeit von Tumoren auf HDGF hin. Demnach stellt die Überexpression dieses Wachstumsfaktors für Tumore eine Möglichkeit dar Stresssignale, die zum Wachstumsstopp und/oder Apoptose führen würden, zu übergehen. Auch wenn HDGF-Signalwege bis heute unbekannt sind, lassen erste Studien vermuten, dass sich dieses Protein nicht nur als prognostischer Marker, sondern auch als ein Ziel für die Entwicklung von Medikamenten zur Krebsbehandlung eignet. <br /> Die vorgestellten Arbeiten liefern wichtige Ergebnisse zur Frage des Einflusses von HDGF auf die Tumorentstehung und bilden daher die Grundlage für weitere Untersuchungen zur Rolle von HDGF innerhalb von Tumoren.