Rekristallisation von teilamorpher und amorpher Laktose

Abstract

Für die pharmazeutische Entwicklung und die Produktion von Arzneimitteln sind Kenntnisse über mögliche Umwandlungen von Wirk- und Hilfsstoffen während der Verarbeitung und der Lagerung wichtig und erstrebenswert. <br /> Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung des Einflusses von Feuchtigkeit auf das Rekristallisationsverhalten verschiedener Laktosequalitäten. Dabei wurde auf unterschiedliche Fragestellungen eingegangen, die möglichst praxisnah für pharmazeutische Unternehmen beleuchtet wurden. Ein Aspekt befasst sich mit der Austauschbarkeit von Laktosequalitäten im Zuge von möglichen Lieferantenengpässen. Darüber hinaus wurde der Effekt der Rekristallisierung auf die Tablettiereigenschaften erforscht. Auf den Zusammenhang der Eigenschaften der Ausgangsmaterialien mit den resultierenden Tablettiereigenschaften wurde am Meggle Produkt Flowlac 90 näher eingegangen. Hierbei wurden vor allem Untersuchungsmethoden zur Charakterisierung des Materials vor und nach der Einlagerung in feuchtem Klima angewandt. Durch die Kombination von analytischen Verfahren entstand ein Gesamtbild dieser Laktosequalität.<br /> Ein weiterer Fokus dieser Arbeit lag auf Untersuchungen der Auswirkung von erhöhter Luftfeuchtigkeit auf die Eigenschaften von Laktose-Tabletten. Qualitätsrelevante Kriterien, wie Festigkeit, Zerfall und Freisetzungsverhalten standen hier im Mittelpunkt der Forschung. <br /> Eine zusätzliche Fragestellung beschäftigt sich mit einer neuartigen Methode zur Detektion einer Nahordnung in amorphen und nanokristallinen Systemen. Für diese Nanokristalle und amorphen Substanzen sind die Möglichkeiten der Charakterisierung bislang begrenzt. Die in dieser Arbeit vorgestellte Methode der Pair Distribution Function sollte mögliche geordnete Strukturen in der Nahordnung von Nanokristallen und amorphen Stoffen mittels hochenergetischer Röntgenstrahlung detektieren und somit zu einer besserten Vorstellung der Anordnung der Atome führen. Als organische Modellsubstanz diente amorphe Laktose, welche auf unterschiedlichen verfahrenstechnischen Wegen hergestellt wurde. <br /> Einlagerungsversuche der Qualität Flowlac 90 bei verschiedenen Luftfeuchtigkeiten und anschließende Tablettierung zeigten eine Abnahme der Tablettenfestigkeiten bei zunehmender Luftfeuchtigkeit. Ein besonders dramatischer Effekt auf die Tablettierbarkeit konnte bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 54 %rh und 25 °C beobachtet werden. Hier erfolgte die Kristallisation der amorphen Bereiche der Laktose, welche in der Tablette als „Kitt“-Substanz fungiert. Dieser Lagerungseffekt wurde auf kristallographischer Ebene mittels der Röntgenpulverdiffraktometrie korreliert und eine Rekristallisation in die Anomere beobachtet. Die Entstehung von ß-Laktose zeigte zunächst einen stabilisierenden Effekt auf die Tabletten, was anhand der polykristallinen Natur dieses Anomers zu erklären ist. Bemerkenswert ist bei der Rekristallisation die schlagartige Umwandlung der amorphen Phase innerhalb kürzester Zeit (hier: 24 h). Dies konnte mit weiteren Methoden bestätigt und korreliert werden. <br /> Die in dieser Arbeit dargestellten ersten Ergebnisse der Analyse mittels der Pair Distribution Function zeigen trotz der unterschiedlichen Morphologie der amorphen Phasen keine Unterschiede in der Nahordnung. Es konnten auch während der Rekristallisation bei 66 %rh/ 20 °C, und 100 %rh/ 20 °C keine Intermediärprodukte mit der Methode detektiert werden. Lediglich die rekristallisierten Substanzen zeigten Unterschiede in der Nahordnung.