Mechanismen der hepatischen Immunregulation

Abstract

Die Leber vermittelt als immunmodulatorisches Organ einerseits eine periphere Immun-Toleranz, muss aber andererseits bei einer Infektion gleichzeitig die Induktion einer Immunantwort zulassen, die in der Lage ist, infizierte Zielzellen zu eliminieren. LSEC (<em>engl.</em> liver sinusoidal endothelial cells) endozytieren lösliche Antigene aus dem Blut und induzieren durch Kreuzpräsentation dieser Antigene auf MHC Klasse I Molekülen in naiven CD8 T Zellen eine antigen-spezifische periphere Immun-Toleranz. Bislang war es nicht bekannt, ob LSEC auch zirkulierende CD8 T Zellen, die bereits in sekundär lymphatischen Organen zu zytotoxischen T Zellen gereift sind, im Rahmen einer viralen Infektion aktivieren und so zur antiviralen CD8 T Zell-Immunität und Immunüberwachung in der Leber beitragen können. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass LSEC virales Antigen von infizierten Hepatozyten an CD8 T Zellen kreuzpräsentieren. Die Kreuzpräsentation viraler Antigene durch LSEC ist ausreichend, um eine zytotoxische T Zell-vermittelte virale Hepatitis auszulösen, auch in Abwesenheit einer direkten Antigenpräsentation infizierter Hepatozyten. Die zytotoxischen T Zellen, stimuliert durch die Kreuzpräsentation der LSEC, produzieren TNF, welches in infizierten Hepatozyten eine Caspase und ROS- (engl. reactive oxygen species) abhängige Apoptose auslöst. Die Regulation der Apoptose in virus-infizierten Hepatozyten erfolgt durch Steuerung des Expressionslevel von XIAP (engl. x-linked inhibitor of apoptosis protein). Die virale Infektion in Hepatozyten führt zur Reduktion der XIAP-Expression und sensitiviert so die Hepatozyten für die TNF-vermittelte Apoptose. Somit konnte in dieser Arbeit ein neuer Effektormechanismus von zytotoxischen T Zellen beschrieben werden. Dieser nicht-kanonische Effektormechanismus kommt ohne die direkte MHC I-Erkennung der Zielzelle durch zytotoxische T Zellen aus und wird durch die verminderte XIAP-Expression infizierter Hepatozyten ermöglicht, die zu einer selektiv gesteigerten Sensitivität gegenüber TNF–vermittelter Apoptose führt.