Analysis of parasite-specific T cells and cellular interactions in the spleen during <em>Plasmodium berghei</em> induced experimental cerebral malaria

Abstract

Vector-transmitted parasitic infections are a global health problem. Diseases such as malaria are a major health threat and economic burden for developing countries. In Sub-Saharan Africa malaria causing <i>Plasmodium</i> parasites may evoke life threatening complications, which mainly affect children under the age of five years. Pathogenesis of cerebral malaria is a multifactorial complex process that involves inflammatory mediators such as effector T cells and IFN-γ. Time, origin and cellular and molecular factors involved in early immune responses priming effector T cells responsible for the pathogenesis of cerebral malaria have been less investigated. In our study we were able to determine the presence of parasite specific cytotoxic T cells in spleen and brain during <i>Plasmodium berghei</i> infection. This enabled us to analyse cellular interactions involved in the priming of T cells directed against the parasite. The place of essential T cell priming during <i>Plasmodium</i> infections was determined in splenectomised mice, in which effector responses were reduced and experimental cerebral malaria (ECM) pathology was absent. Depletion of antigen- presenting cells, involved in maintaining the organized splenic structure, abrogated T cell priming and resulted in the loss of effector responses. Without either macrophages, DCs or B cells lytic activity and IFN-γ production by parasite-specific T cells was diminished and in the absence of effector responses ECM progression was suppressed. In detail, we provide evidence that macrophages, B cells and dendritic cells, as well as CD4+ T cells together with TLR-9 and IL-12 signalling comprise complex interactions affecting T cell generation during blood stage malaria leading to neuropathology. <br /> Taken together our study suggests, that early immune responses during <i>P. berghei</i> infection are generated in the spleen and that distinct cells and cytokines drive gen-eration of parasite-specific T cells leading to subsequent pathology.

Durch Vektoren übertragene Parasiteninfektionen stellen weltweit eine große Herausforderung dar. Krankheiten, wie z.B. Malaria bergen große gesundheitliche, aber auch ökonomische Risiken. Malaria, ausgelöst durch eine <i>Plasmodium</i>- Infektion, ist eine schwerwiegende Krankheit mit zum Teil lebensgefährlichen Komplikationen, die insbesondere Kinder unter fünf Jahren betreffen. Die Pathogenese von zerebraler Malaria ist ein multifaktorieller und komplexer Entzündungsprozess, bei dem Effektor T-Zellen und IFN-γ eine wichtige Rolle spielen. Obwohl T-Zellen stark in die Entwicklung zerebraler Malaria involviert sind, ist über Ursprung, zeitliche Abfolge und zelluläre und molekulare Prozesse der frühen Immunantwort, die für die Aktivierung von Effektor T-Zellen verantwortlich sind, bisher wenig bekannt. Wir konnten die Existenz von Parasiten-spezifischen zytotoxischen T-zellen in der Milz und im Gehirn während einer <i>Plasmodium berghei</i> ANKA Infektion in einem Mausmodell nachweisen. Das Entfernen der Milz ging mit einem reduziertem Risiko der zerebrale Malaria und einer verminderten Entzündungsreaktion einher. Dies zeigte, dass Effektor T-Zellen in der Milz generiert werden. Durch die Depletion Antigen-präsentierender Zellen, welche strukturgebend für die Milzarchitektur sind, wurde die Generierung und Aktivierung von Effektor T- Zellen verhindert und inflammatorische Reaktionen unterbunden. In Abwesenheit von Makrophagen, dendritischen Zellen, oder B-Zellen war die zytotoxische Aktivität und die INF-γ Antwort reduziert und neuropathologische Symptome blieben aus. Dies deutet darauf hin, dass komplexe Interaktionen von Makrophagen, B- Zellen, und dendritische Zellen, sowie CD4+ T Helfer Zellen zusammen mit TLR-9 und IL-12 Signalwegen, die T-Zell-Generierung in einer <i>Plasmodium</i>-Infektion und somit die Pathogenese von zerebraler Malaria stark beeinflussen. Zusammengefasst liefert dieses Projekt Hinweise dafür, dass die frühe Immunantwort gegen den Parasiten in der Milz hervorgerufen wird, wobei spezifisch Immunzellen und Zytokine an der Bildung von Effektor T-Zellen beteiligt sind, welche wiederum zu der Entstehung von neurologischen Schäden führen.