Untersuchungen zum Einfluss der Hepatitis C-Virus-Koinfektion auf die Immunrekonstitution bei HIV-positiven Patienten unter einer hochaktiven antiretroviralen Therapie
Untersuchungen zum Einfluss der Hepatitis C-Virus-Koinfektion auf die Immunrekonstitution bei HIV-positiven Patienten unter einer hochaktiven antiretroviralen Therapie
dc.contributor.advisor | Spengler, Ulrich | |
dc.contributor.author | Körner, Christian | |
dc.date.accessioned | 2020-04-17T09:40:16Z | |
dc.date.available | 2020-04-17T09:40:16Z | |
dc.date.issued | 13.12.2011 | |
dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/20.500.11811/5081 | |
dc.description.abstract | Aufgrund gemeinsamer Transmissionswege ist eine wachsende Zahl von HIV-positiven Patienten zusätzlich mit dem Hepatitis C-Virus (HCV) infiziert. Nach letzten Schätzungen sind weltweit bis zu 7 Millionen Menschen mit HIV und HCV koinfiziert. Die HIV/HCV-Koinfektion stellt damit ein zunehmendes epidemiologisches und medizinisches Problem dar. HCV-assoziierte Erkrankungen zählen mittlerweile zu den häufigsten Todesursachen bei HIV-infizierten Patienten. Zudem konnte gezeigt werden, dass die HIV/HCV-Koinfektion mit einem beschleunigten Verlauf der Hepatitis C assoziiert ist. Inwieweit dagegen eine Koinfektion mit HCV Einfluss auf die Progression der HIV-Infektion nimmt, ist bislang immer noch unklar und die bisher veröffentlichen Studien zeichnen ein komplexes und uneinheitliches Bild. Ziel dieser Arbeit war es daher, die Auswirkungen einer HCV-Koinfektion auf HIV-assoziierte Mechanismen der Depletion von T-Helferzellen näher zu untersuchen. In dieser Arbeit wurden daher der Zelltod und die Neubildungsrate von CD4+ T-Zellen bei Patienten mit einer HIV/HCV-Koinfektion naher beleuchtet. Beide Mechanismen sind zentrale Säulen der T-Zell-Homöostase. Diese ist durch die chronische HIV-Infektion gestört und wird möglicherweise auch durch eine HCV-Koinfektion beeinträchtigt. Im ersten Teil der Arbeit wurde die Neubildungsrate von CD4+ T-Zellen von Patienten mit einer HIV/HCV-Koinfektion bestimmt. Unsere Ergebnisse zeigten, dass Patienten mit einer HIV/HCV-Koinfektion im Vergleich zu Patienten mit einer HIV-Monoinfektion verringerte TREC-Konzentrationen in ihren CD4+ T-Zellen aufwiesen. Diese Befunde deuten auf eine verminderte de novo Produktion von T-Helferzellen durch den Thymus bei HIV/HCV-koinfizierten Patienten hin. Der zweite Teil der Arbeit beschäftigte sich mit der Analyse des Zelltods von CD4+ T-Zellen bei Patienten mit einer HIV/HCV-Koinfektion. Hierzu wurde der Anteil apoptotischer T-Helferzellen in verschiedenen Patienten- und Kontrollgruppen bestimmt. Vorangegangene Arbeiten konnten zeigen, dass Apoptose einen wichtigen Mechanismus bei der fortschreitenden Depletion von CD4+ T-Zellen bei HIV-Infizierten darstellt. Frühere Befunde, die eine signifikante Assoziation der HIV-Infektion mit einer erhöhten Apoptoserate der T-Helferzellen beobachteten, konnten durch unsere Ergebnisse bestätigt werden. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass im Gegensatz zu Patienten mit einer HCV-Monoinfektion eine HCV-Koinfektion einen pro-apoptotischen Effekt bei unbehandelten HIV-positiven Patienten hat. Während eine HCV-Monoinfektion verglichen mit gesunden Probanden keinen signifikanten Einfluss auf die Apoptoserate von T-Helferzellen hatte, war der Anteil apoptotischer Zellen bei Patienten mit einer HIV/HCV-Koinfektion signifikant erhöht, sowohl im Vergleich zu gesunden Probanden als auch im Vergleich zu HIV- und HCV-monoinfizierten Patienten. Bei Patienten, die durch eine effektive antiretrovirale Kombinationstherapie eine maximale Suppression der HIV-Replikation aufwiesen, konnte demnach kein direkter Einfluss der HCV-Koinfektion auf die Apoptoserate von CD4+ T-Zellen beobachtet werden. Der Anteil apoptotischer T-Helferzellen von therapierten HIV/HCV-koinfizierten Patienten unterschied sich nicht gegenüber der der HIV-monoinfizierten Patientengruppe. Eine residuale Apoptose im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe konnte jedoch in beiden Patientengruppen nachgewiesen werden. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass eine erhöhte Expression des Apoptose-vermittelnden Rezeptors Fas auf CD4+ T-Zellen mit einer HIV/HCV-Koinfektion assoziiert war, nicht nur im Vergleich mit gesunden Probanden, sondern auch im Vergleich mit einer HIV-Monoinfektion. Übereinstimmend damit waren T-Helferzellen von HIV/HCV-koinfizierten Patienten am empfindlichsten gegenüber FasL-induzierter Apoptose in vitro. Die in HIV- und HIV/HCV-koinfizierten Patienten beobachtete verstärkte Expression und Sekretion des korrespondieren Liganden FasL war dagegen hauptsächlich HIV-induziert. Im Gegensatz zur signifikanten Reduktion der Apoptoserate von T-Helferzellen im Vergleich zu virämischen HIV-positiven Patienten konnte bei Patienten mit nicht-nachweisbarer HIV-Last bezüglich der Fas-Expression nur eine geringe Abnahme beobachtet werden. Eine effektive antiretrovirale Therapie war dagegen mit einer Normalisierung des Fas-Liganden assoziiert, sowohl bei HIV-monoinfizierten als auch bei HIV/HCV-koinfizierten Patienten. Die ermittelten Resultate weisen auf eine synergistische Interaktion von HIV und HCV auf die Fas/FasL-vermittelte Induktion von Apoptose in CD4+ T-Zellen hin und unterstreichen zudem die bedeutende Rolle des Fas-Systems in der Pathogenese der HIV- und HCV-Infektion und im Besonderen in der HIV/HCV-Koinfektion. Des Weiteren unterstützen die Ergebnisse die Theorie, dass eine HCV-Koinfektion mit einem beschleunigten Verlauf der HIV-Infektion bei unbehandelten Patienten assoziiert sein konnte. | |
dc.language.iso | deu | |
dc.rights | In Copyright | |
dc.rights.uri | http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/ | |
dc.subject | HIV | |
dc.subject | HCV | |
dc.subject | Apoptose | |
dc.subject | apoptosis | |
dc.subject.ddc | 570 Biowissenschaften, Biologie | |
dc.title | Untersuchungen zum Einfluss der Hepatitis C-Virus-Koinfektion auf die Immunrekonstitution bei HIV-positiven Patienten unter einer hochaktiven antiretroviralen Therapie | |
dc.type | Dissertation oder Habilitation | |
dc.publisher.name | Universitäts- und Landesbibliothek Bonn | |
dc.publisher.location | Bonn | |
dc.rights.accessRights | openAccess | |
dc.identifier.urn | https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5N-27265 | |
ulbbn.pubtype | Erstveröffentlichung | |
ulbbnediss.affiliation.name | Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn | |
ulbbnediss.affiliation.location | Bonn | |
ulbbnediss.thesis.level | Dissertation | |
ulbbnediss.dissID | 2726 | |
ulbbnediss.date.accepted | 24.11.2011 | |
ulbbnediss.fakultaet | Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät | |
dc.contributor.coReferee | Herzog, Volker |
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