Verstärkte Immunerkennung von UV-geschädigten Nukleinsäuren

Abstract

Lupus erythematodes (LE) ist eine der meist verbreiteten dermatologischen Autoimmunerkrankungen weltweit. Ihr Verlauf ist meist chronisch schubhaft. Neben Entzündungsreaktionen in den inneren Organen im Falle einer systemischen Manifestation, werden vor allem die für alle LE-Subtypen charakteristischen Hautläsionen, darunter auch das Schmetterlingserythem, bei vielen Patienten durch Sonnenlicht- bzw. UV-Exposition provoziert (Photosensitivität). Die genauen Gründe, warum UV-Strahlung zur Induktion von Lupus-Schüben führt, sind unklar. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass Nukleinsäuren aus UV-exponierten Zellen das angeborene Immunsystem aktivieren können, indem sie die Erkennung über zytosolische Rezeptoren stimulieren und im Gegensatz zu UV-bestrahlten Zellen, die ein anti-inflammatorisches Zytokinmilieu schaffen, die Produktion und Sekretion von Typ I-Interferon und anderen pro-inflammatorischen Zytokinen wie IL-6, IL-12p40 und IP-10 in Immunzellen induzieren. Dieses Phänomen konnte sowohl in humanen Monozyten als auch in murinen myeloiden dendritischen Zellen, Makrophagen und Keratinozyten in vitro beobachtet werden. In vivo-Studien untermauerten die biologische Relevanz. Obgleich eine Translokation von genomischer DNA ins Zytosol generell zu einer Aktivierung der Zelle führte, so war die durch genomische DNA UV-exponierter Zellen ausgelöste Immunantwort um ein Vielfaches stärker. Die Wellenlänge der UV-Strahlung schien dabei weitgehend unerheblich zu sein. Auch eine direkte Bestrahlung von genomischer DNA sowie anderen DNA- und RNA-Liganden der zytosolischen Nukleinsäurerezeptoren mit UV-Licht bewirkte eine Verstärkung ihres immunstimulatorischen Potenzials. Als Ursache dafür konnten durch reaktive Sauerstoffspezies induzierte Modifikationen wie die oxidative Basenmutation 8-Oxoguanin identifiziert werden, die in der genomischen DNA UV-bestrahlter Zellen nachgewiesen werden konnte. Darüber hinaus war der gezielte Einbau von 8-Oxoguanin hinreichend, um die immunstimulatorischen Fähigkeiten von DNA und RNA zu verstärken. Für die Immunerkennung UV-modifizierter Nukleinsäuren waren die jeweils spezifischen zytosolischen Nukleinsäurerezeptoren notwendig. Die beobachtete Signalverstärkung wird dabei über einen zweiten synergistisch wirkenden Signalweg erreicht, bei dem die Stress-aktivierten Kinasen p38 und JNK eine Rolle spielen.