Herstellung von Polysaccharidpellets mittels Schmelzextrusion

Abstract

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, mit Schmelzextrusion und einem in der Pharmazie neuartigen Schmelzgranulationsverfahren kontinuierlich sphärische wirkstoffhaltige Pellets auf Polysaccharidbasis herzustellen.<br /> Die verwendeten Hilfsstoffe (Polysaccharid und Wasser) haben den Vorteil, dass sie eigene Arzneibuchmongraphien besitzen, preisgünstig und GRAS-gelistet sind und weltweit in guter Qualität erworben werden können. Den größten Vorteil stellt jedoch das einfache und gut reproduzierbare Herstellungsverfahren dar. Die Zahl der Arzneistoffe, die Löslichkeits- und damit Bioverfügbarkeitsprobleme besitzen ist hoch. Schätzungsweise 40 % der von der World Health Organisation als essentiell eingestuften Arzneistoffe fallen in die BCS Klasse II bzw. IV. Viele neu synthetisierte Arzneistoffe besitzen ebenfalls Löslichkeitsprobleme. Dies ist ein großes Problem für die Verarbeitung dieser Wirkstoffe mit Hilfe konventioneller pharmazeutischer Technologien. Durch Einbettung oder Lösung eines schlechtlöslichen Wirkstoffs in einem geschmolzenen Polymer mittels Extrusion kann die Löslichkeit wesentlich verbessert werden. <br /> Wie in dieser Arbeit gezeigt wurde, können unterschiedlichste Polysaccharide schmelzextrudiert und direkt an der Düsenplatte geschnitten werden. Extrudiert wurden Mischungen von Erbsen-, Kartoffel-, Mais- und Wachsmaisstärke sowie Na-Alginat, Pektin und Arabisches Gummi mit den Wirkstoffen Ibuprofen, Paracetamol, Phenazon und Tramadol-HCl und verschiedenen Zusätzen um die Freisetzung zu modifizieren.<br /> Die Polysaccharidschmelzen können mit bis zu 80 % Wirkstoff beladen werden. Die erhaltene Partikelgrößenverteilung ist in der Regel sehr eng und weist durchschnittliche Span-Werte um 0,5 auf. Je nach verwendeter Düsenplatte und Rezeptur können mittels Heißabschlag kontinuierlich sphärische Pellets zwischen 500 µm und 2 mm hergestellt werden. Die hergestellten Polysaccharidmatrizes sind mechanisch äußerst stabil und stellen damit eine interessante Arzneiform für missbräuchlich genutzte Wirkstoffe dar. Ein weiterer Vorteil der hohen mechanischen Festigkeit besteht darin, dass die erhaltenen Pellets fest genug für nachfolgende Verarbeitungsschritte sind. Zum einen können die Pellets gut verkapselt werden, zum anderen ist es vorstellbar, dass schmelzextrudierte Pellets auf Polysaccharidbasis eine interessante Alternative zu den häufig bei Coatingprozessen verwendeten Zucker bzw. Stärkenonpareils darstellen könnten.<br /> Durch die verschiedenen Polysaccharide können die unterschiedlichsten Freisetzungsraten realisiert werden. So besitzen z.B. Na-Alginat-NF und Pektinpellets aufgrund ihrer molekularen Struktur einen pH-abhängig Freisetzungsmechanismus, der unter Umständen eine Kinetik 0ter Ordnung aufweisen kann.<br /> Die sprühgetrocknete Gummi Arabicum Art Instantgum-AA stellt eine für die Schmelzextrusion überaus interessante Substanz dar. Bei Verwendung dieses Polysaccharids ist das Freisetzungsverhalten unabhängig von der Löslichkeit des Wirkstoffs und wird ausschließlich durch die Auflösungsgeschwindigkeit der Gummi Arabicum Matrix bestimmt. Diese ist vergleichsweise groß, so dass immer 85 % des Wirkstoffs innerhalb von 15 min freigesetzt werden. Die Arzneiform ist damit einer Lösung äquivalent. Es wurde damit im Rahmen dieser Arbeit ein Polymer gefunden, dass bei, für die Schmelzextrusion sehr niedrigen, Temperaturen von 60 °C verarbeitet werden kann. In die resultierenden Matrizes können sehr schlechtlösliche Wirkstoffe wie zum Beispiel Ibuprofen eingearbeitet werden, die dann aufgrund der schnellen Auflösung sehr schnell bioverfügbar sind.<br /> Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen, ein in der pharmazeutischen Technologie neues und viel versprechendes Verfahren zur kontinuierlichen Produktion sphärischer Pellets erfolgreich anzuwenden. Die Erkenntnisse, die im Rahmen dieser Arbeit gewonnen wurden, bieten viele Möglichkeiten für weitere Projekte. Wenn der Schnitt an der Düse möglich ist, muss er auch in einiger Entfernung erfolgen können. Kalander oder Bonbonpressen, wie sie in anderen Industriezweigen zum Einsatz kommen, sind ebenfalls geeignet, um das Material zu verarbeiten. Hierdurch eröffnen sich unzählige Formen und Variationen schmelzextrudierter Arzneiformen auf Polysaccharidbasis.