Characterization of the role of Hydroxyprostaglandin dehydrogenase 15-(NAD) in human regulatory T cells

Abstract

The focus of the present study was the characterization of the hydroxyprostaglandin dehydrogenase 15-(NAD) (HPGD) in CD4+CD25+ regulatory T cells (Treg) concerning its regulation and role for the development and suppressive function of Treg cells. On the one hand, HPGD fulfills an important function in the metabolism of prostaglandins and is one of the major prostaglandin E2 (PGE2)-metabolizing enzymes. On the other hand, HPGD was reported to be a tumor suppressor. As enhanced numbers of Treg cells can be found in tumor tissue and PGE2 was shown to activate Treg cells and contributes to carcinogenesis, the expression of HPGD in Treg cells is of particular interest. <br /> HPGD expression was shown to be significantly higher expressed in human Treg cells compared to CD4+CD25- T cells (Tconv). Notably, HPGD expression was specific for naturally occurring Treg cells (nTreg) as HPGD was not upregulated during CD4+ T cell differentiation and even induced Treg cells (iTreg) do not show an enhanced HPGD expression. Furthermore, exclusively in nTreg cells, HPGD expression could be specifically modulated by different extracellular stimuli. Even minuscule amounts of IL-2 were sufficient to strongly upregulate HPGD expression. These data further support that HPGD belongs to the nTreg cell specific gene repertoire as low IL-2 receptor signaling also supports thymic development of Treg cells. Thus HPGD might represent a novel nTreg cell molecule that can be used to distinguish them from iTreg cells. Besides that, the dependency of HPGD expression on the extracellular microenvironment also indicates a tissue-specific expression and potential function of HPGD in the Treg cell. <br /> Taken together, the present study demonstrates that HPGD represents a novel gene, which is specific for human naturally occurring Treg cells. Although the relevance of HPGD for the Treg cell function remains to be elucidated, the present study indicates a tissue-specific role of HPGD in Treg cells and provides a basis for further research, to determine the role of Treg cells in the tumor microenvironment.

Fokus dieser Studie war die Charakterisierung der Hydroxyprostaglandin dehydrogenase 15-(NAD) (HPGD) in CD4+CD25+ regulatorischen T-Zellen (Treg) im Hinblick auf die Regulation von HPGD und seine Rolle für die suppressive Funktion von Tregs. Auf der einen Seite übernimmt HPGD eine essentielle Funktion im Prostaglandin-Metabolismus und ist dabei eines der Hauptenzyme, die Prostaglandin E2 (PGE2) verstoffwechseln. Auf der anderen Seite wurde gezeigt, dass HPGD ein Tumor Suppressor ist. Die Expression von HPGD in regulatorischen T Zellen ist von speziellem Interesse, da erhöhte Mengen von Tregs im Tumorgewebe gefunden werden können und PGE2 diese Zellen aktiviert und zudem zur Karzinogenese beiträgt.<br /> Die vorliegende Studie zeigt, dass HPGD signifikant höher in Tregs exprimiert wird als im Vergleich in CD4+CD25- T-Zellen (Tconv). Insbesondere war die HPGD Expression spezifisch für natürlich vorkommende Tregs (nTregs), da HPGD während der T-Zelldifferenzierung nicht hochreguliert wurde und auch induzierte regulatorische T-Zellen (iTreg) bemerkenswerterweise keine erhöhte HPGD Expression zeigten. Des Weiteren konnte die HPGD Expression ausschließlich in nTregs durch verschiedene extrazelluläre Stimuli spezifisch moduliert werden. Sogar kleinste Mengen an Interleukin 2 (IL-2) waren ausreichend die HPGD Expression stark zu erhöhen. Diese Daten weisen daraufhin, dass HPGD zum spezifischen Genrepertoire von nTregs gehört, da eine niedrige IL-2 Rezeptor-Signaltransduktion auch die Entwicklung von Tregs im Thymus fördert. HPGD stellt daher ein neues Treg-spezifisches Molekül dar, das zur Unterscheidung zwischen nTregs und iTregs verwendet werden kann. Zusätzlich weist die Abhängigkeit der HPGD Expression vom extrazellulären Mikromilieu auch auf eine Gewebe-spezifische Expression und potentielle Funktion von HPGD in der Treg Zelle hin.<br /> Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse dieser Studie, dass HPGD ein neues Gen repräsentiert, das spezifisch in natürlich vorkommenden regulatorischen Zellen exprimiert wird. Obwohl die Bedeutung von HPGD für die Funktion von Tregs noch unklar ist, liefert die vorliegende Studie eine Basis für nachfolgende Experimente, die eine Gewebe-spezifische Funktion von Tregs als auch deren Rolle im Tumormikromilieu aufklären kann.