Untersuchungen zur Funktion der Fettsäure-2-Hydroxylase (FA2H) in der Haut- und Haarfollikel-Homöostase der Maus

Abstract

Die Fettsäure-2-Hydroxylase (FA2H) ist das einzige bisher bekannte Enzym, das die α-Hydroxylierung von unverzweigten Fettsäuren katalysiert. Letztere sind Bestandteile von α-hydroxylierten Sphingolipiden, die in der Haut in großen Mengen vorkommen. Sie spielen dort vermutlich eine entscheidende Rolle bei der Ausbildung der Hautbarriere. Die Funktion der FA2H in der Haut- und Haarfollikel-Homöostase wurde in der vorliegenden Arbeit anhand von FA2H-KO-Mäusen untersucht. Die Mäuse wiesen während der Morphogenese ein um zwei Tage verzögertes Fellwachstum auf und verloren in der ersten telogenen Phase ihr gesamtes Rückenfell. Der Haarverlust wurde in jeder weiteren telogenen Phase beobachtet und manifestierte sich in einer zyklischen Alopezie. Histologische Untersuchungen der Haut ließen weit offene, zum Teil mit lipidhaltigen Substanzen verstopfte Haarkanäle sowie Verformungen des Haarfollikels erkennen, was auf eine Haarfollikeldystrophie hindeutete. Die Analyse der epidermalen Lipide konnte überraschenderweise zeigen, dass die FA2H-KO-Mäuse trotz der FA2H-Defizienz noch immer über normale Mengen an α-hydroxylierten Lipiden verfügten. Untersuchungen zur Lokalisation der FA2H haben nachgewiesen, dass das Enzym in der murinen Haut ausschließlich in den Talgdrüsen exprimiert wird. Folglich muss in Keratinozyten ein zweites, bisher unbekanntes Enzym existieren, welches dort die α-Hydroxylierungs- Reaktion katalysiert. In Sebozyten führte die FA2H-Defizienz zu einer veränderten Zusammensetzung des Sebums, wobei vor allem die Menge an Typ II-Wachsdiestern signifikant reduziert war. Daraus resultierte eine deutliche Schmelzpunkterhöhung und vermutlich eine höhere Viskosität des Sebums. Ein normaler Sebumfluss durch den Haarkanal an die Hautoberfläche war damit nicht mehr möglich. Das Sebum verstopfte die Haarkanäle und behinderte somit das Herauswachsen der Haare. Die FA2H-Defizienz bedingte weiterhin eine Sebozyten-Hyperproliferation mit deutlich vergrößerten Talgdrüsen. Dies ging mit einer signifikanten Hochregulation des epidermalen Wachstumsfaktor- bzw. des ErbB-Rezeptor-Liganden Epigen einher. <br /> Vor kurzem im Menschen nachgewiesene Mutationen im <em>Fa2h</em>-Gen sind mit drei neurodegenerativen Funktionsstörungen assoziiert: Leukodystrophie, komplizierte Form der spastischen Paraplegie sowie Neurodegeneration mit Eisenablagerungen im Gehirn. Der durch die verschiedenen Mutationen hervorgerufene vollständige oder partielle Aktivitätsverlust der FA2H stellt vermutlich die Ursache der Erkrankungen dar.<br /> Die vorliegende Arbeit liefert wichtige Ergebnisse zur Rolle der FA2H in verschiedenen Organen der Maus und des Menschen und bildet die Grundlage für weitere Untersuchungen, die zum Verständnis der Funktion von α-hydroxylierten Sphingolipiden beitragen können.