Buske, Julia: Entwicklung von Mikropartikeln für parenterale Depotarzneiformen mit biologischen Wirkstoffen. - Bonn, 2013. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-31284
@phdthesis{handle:20.500.11811/5630,
urn: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-31284,
author = {{Julia Buske}},
title = {Entwicklung von Mikropartikeln für parenterale Depotarzneiformen mit biologischen Wirkstoffen},
school = {Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn},
year = 2013,
month = mar,

note = {Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung und Implementierung einer Plattformtechnologie zur Herstellung von Mikropartikeln auf Basis bioabbaubarer Polymere als Depotarzneiform für therapeutisch-anwendbare Proteine.
Durch die Vermischung einer lösungsmittelhaltigen Polymerlösung sowie einer wässrigen Wirkstofflösung und der Verdampfung des Lösungsmittels wurden die Mikropartikel hergestellt. Dieses mehrstufige Verfahren besaß viele Einflussgrößen, die während der Entwicklung auf einander abgestimmt wurden, um einen optimalen Herstellprozess zu erhalten. Als Modellproteine wurden Lysozym, bovines Serumalbumin (BSA) und ein IgG-Antikörper eingesetzt. Sie unterschieden sich in ihren physiko-chemischen Eigenschaften, um die Vielfältigkeit von biologischen Wirkstoffen abzubilden. Polylactid-co-glycolide (PLGA) wurden als Matrixmaterial verwendet. Sie waren aus gleichen Teilen Milch- und Glykolsäure aufgebaut. Neben diesen Monoblocktypen wurden auch Polymerkombinationen aus PLGA und Polyethylenglykol (PEG) genutzt.
Im Polymerscreening wurden Mikropartikel unter gleichen Prozessbedingungen auf Basis unterschiedlicher PLGA-Typen hergestellt und hinsichtlich Partikeleigenschaften und in-vitro Freisetzung untersucht. Unterschiede in der Partikelgröße, der Morphologie und der spezifischen Oberfläche wurden festgestellt. Durch die Anwesenheit von PEG in der Matrix wurde das Protein in den Mikropartikeln homogener verteilt, jedoch in-vitro sehr rasch freigesetzt. Im Gegensatz dazu konnte gezeigt werden, dass die Freisetzung des Proteins aus der Triblockpolymer-Formulierung langsam und kontinuierlich verlief, so dass dieses Polymer für die weiteren Untersuchungen favorisiert wurde. Während des Herstellprozesses wurden die nativen Mikropartikel durch einen Stabilisator vor Koaleszenz geschützt. Es wurde nach einer Alternative für den allgemein eingesetzten Polyvinylalkohol (PVA) gesucht. Im Vergleich zu anderen getesteten Substanzen erwies sich Methylcellulose (MC) als sehr geeignet für die Mikropartikelherstellung. In einer statistischen Versuchsplanung wurde der Einfluss verschiedener Prozessparameter wie Rührgeschwindigkeit und MC-Konzentration auf die Partikeleigenschaften untersucht. Je schneller die Rührgeschwindigkeit und je höher die Stabilisator-Konzentration, desto kleiner wurden die Mikropartikel. Eine niedrige MC-Konzentration (0,5 %) führte zu einer Verkapselungsrate von 90 %. Es zeigte sich, dass sich die initiale Freisetzung durch die MC-Konzentration steuern ließ. Mikropartikel, die mit einer hohen MC-Konzentration hergestellt wurden, zeigten einen hohen initial burst von 80 %. Partikel mit einer niedrigen MC-Konzentration setzten hingegen innerhalb der ersten 24 Stunden 10 % des verkapselten Proteins frei. Auf Grundlage dieser Ergebnisse wurde der Standardprozess mit einer mittleren MC-Konzentration und einer moderaten Rührgeschwindigkeit definiert. Der inial burst der Standardformulierung betrug nun 30 %. Um die initiale Freisetzung auf unter 10 % zu reduzieren, wurde der Stabilisatorphase Sorbitol beigemischt. Somit begann die langsame und kontinuierliche Freisetzung in Abhängigkeit des Wirkstoffs nach 4 oder 6 Wochen.
Der im Labormaßstab optimierte Prozess konnte ohne Probleme in den technischen Maßstab übertragen werden. Es war möglich, die zehnfache Menge an Mikropartikeln mit reproduzierbaren Ergebnissen herzustellen.},

url = {http://hdl.handle.net/20.500.11811/5630}
}

The following license files are associated with this item:

InCopyright