Synthese und Struktur-Wirkungsbeziehungen neuer Purinrezeptor-Liganden

Abstract

Adenosin ist ein endogener Modulator verschiedener physiologischer Prozesse, die durch die Familie der Adenosin-Rezeptoren vermittelt werden. Ein Mitglied dieser Familie ist der A₁-Rezeptor. Aufgrund seiner weitverbreiteten Expression im Körper stellt er eine vielversprechende Zielstruktur für die Entwicklung neuer Wirkstoffe dar. Durch die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) können Rezeptoren <i>in vivo</i> sichtbar gemacht werden. Dadurch ist eine genaue Untersuchung von Rezeptoren unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen möglich. Bisher sind jedoch nur antagonistische PET-Liganden zur Untersuchung des A₁-Rezeptors synthetisiert worden. Die diversen Nachteile dieser Verbindungen könnten unter Verwendung von Nucleosid-Derivaten als agonistische PET-Liganden umgangen werden. Im Allgemeinen zeigen sie nicht nur eine verbesserte Wasserlöslichkeit, sondern auch eine geringere unspezifische Bindung. Die Verwendung von ¹⁸F als Positronenemitter hat außerdem weitere Vorteile. Die geringe Positronenenergie gewährt eine gute Auflösung der Bilder. Des Weiteren ermöglicht die lange Halbwertszeit komplexere Synthesen, längere Untersuchungszeiten und einen kommerziellen Transport in Labore, die keine eigenen Positronenemitter herstellen können. Ein besonderer Vorteil bei der Verwendung von Agonisten als PET-Liganden ist außerdem die selektive Markierung funktioneller Rezeptoren. <br /> Im ersten Teil dieser Arbeit wurden die Voraussetzungen für die Entwicklung eines agonistischen Liganden für die Positronen-Emissions-Tomographie am A₁-Rezeptor geschaffen. Als Ausgangspunkte wurden die häufig verwendeten A₁-Agonisten <i>N</i>⁶-Cyclopentyladenosin (CPA) sowie GR79236 ausgewählt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Vorläufermoleküle für eine anschließende radioaktive Markierung der Moleküle synthetisiert. Anschließend wurden, in Kooperation mit der Abteilung „Nuklearchemie“ am Institut für Neurowissenschaften und Medizin des Forschungszentrums Jülich, diese Verbindungen auf ihre Eignung als agonistische PET-Liganden zur Anwendung am A₁-Rezeptors untersucht.<br /> Der zweite Teil dieser Arbeit behandelt die Charakterisierung eines Waisenrezeptors. Auf Basis einer Leitstruktur konnten, im Rahmen dieser Arbeit, durch die Synthese verschiedener, neuartiger Liganden Struktur-Wirkungsbeziehungen für diesen Waisenrezeptor erstellt werden. Die durch die Modifikation der Leitstruktur erhaltenen Verbindungen können als pharmakologische Werkzeuge einen wesentlichen Beitrag zur Untersuchung des Waisenrezeptors leisten und darüber hinaus als potentielle Wirkstoffe zur Behandlungen von Krankheiten von großem Nutzen sein.