Rolle der regulatorischen T Zellen in der Toleranzinduktion von B Zellen

Abstract

Autoantikörper vermitteln verschiedene heterogene Autoimmunerkrankungen. Einerseits spielen sie eine Rolle bei systemischen Erkrankungen wie Systemischer Lupus Erythematosus (SLE). Sie können aber auch selektiv einzelne Organe betreffen wie z.B. die Niere bei bestimmten Formen der Glomerulonephritis. Für zukünftige Therapieansätze wäre es wünschenswert, die autoreaktiven B Zellen gezielt kontrollieren bzw. eliminieren zu können. Daher war es Ziel dieser Arbeit in dem NOH Mausmodell die B Zelltoleranz zu analysieren und den zu Grunde liegenden molekularen Mechanismus aufzuschlüsseln. Regulatorische T Zellen supprimierten gewebespezifische, autoreaktive B Zellen, indem sie deren Apoptose initiieren, deren Proliferation hemmen und zusätzlich den Isotypenwechsel der produzierten Antikörper kontrollieren. Diese Suppression erfolgte antigenspezifisch und kontaktabhängig. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass regulatorische T Zellen notwendig und hinreichend sind, um die Autoantikörperproduktion von B Zellen zu hemmen. Hierzu induzierten Tregs die Expression von PD-1 auf B Zellen, wohingegen die Expression anderer inhibitorischer Moleküle wie Fas oder der TGF-ß2 Rezeptor unbeeinflusst blieb. Die funktionelle Relevanz von PD-1 auf aktivierten B Zellen konnte <em>in vitro</em> durch die Apoptoseinduktion nach Stimulation von PD-1 über ein Antikörperfragment nachgewiesen werden. Unterstützend wurde <em>in vivo</em> demonstriert, dass PD-1-defiziente im Vergleich zu -kompetenten autoreaktiven B Zellen der Suppression durch Tregs entgingen. Die Vermittlung des inhibitorischen Signals erfolgte auf den regulatorischen T Zellen über die PD-1 Liganden PDL-1 oder ersatzweise PDL-2, wobei PDL-1 nach Aktivierung induziert wurde. Abschließend konnte dargestellt werden, dass für die PD-1 vermittelte Suppression der B Zellen keine intermediären PD-1⁺ Zellen, wie z.B. T Helferzellen benötigt werden. Außerdem konnte über die Blockade von PD-1 und die Depletion der regulatorischen T Zellen bewiesen werden, dass es sich hierbei nicht um zwei parallel operierende Mechanismen handelt, da keine Synergie auftrat. Zusammenfassend demonstrieren die Ergebnisse eine direkte <em>in vivo</em> Suppression von autoreaktiven B Zellen durch Tregs über PD-1 - PDL-1/2 und beschreiben damit die Existenz eines vorher unbekannten peripheren B Zelltoleranzmechanismus gegen gewebeständige Autoantigene.