Charakterisierung von Adenosin-A2B-Rezeptor-Agonisten und Adenosin-Rezeptor-Heterodimeren
Charakterisierung von Adenosin-A2B-Rezeptor-Agonisten und Adenosin-Rezeptor-Heterodimeren
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dc.contributor.advisor | Müller, Christa E. | |
dc.contributor.author | Hinz, Sonja | |
dc.date.accessioned | 2020-04-18T19:15:14Z | |
dc.date.available | 2020-04-18T19:15:14Z | |
dc.date.issued | 07.05.2013 | |
dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/20.500.11811/5666 | |
dc.description.abstract | Adenosinrezeptoren gehören zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und sind aufgrund ihrer ubiquitären Verbreitung im Körper vielversprechende Targets für die Entwicklung neuer Arzneistoffe. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit stand der A2B-Adenosinrezeptor-Subtyp, der eine große Rolle bei verschiedenen Krankheiten wie Krebs und inflammatorischen Erkrankungen spielt. Zur Etablierung eines Agonist-A2B-Rezeptor-Bindungsassays wurde der Agonist-Radioligand [³H]NECA hinsichtlich seiner Interaktionen mit rekombinanten humanen, Maus- und Ratten-A2B-Rezeptoren in Kinetik-, Sättigungs- und homologen sowie heterologen Kompetitionsexperimenten untersucht. In Kompetitionsexperimenten zeigte sich, dass Agonisten wie NECA die für Agonisten hochaffine Rezeptorkonformation des A2B-Rezeptors markieren, während inverse Agonisten wie PSB-603, und interessanterweise auch der A2B-Agonist BAY60-6583, eine andere Rezeptorkonformation bevorzugen, zu der Adenosin-Derivate (Vollagonisten) nur eine relativ niedrige Affinität besitzen. Der potente und selektive A2B-Rezeptor-Agonist BAY60-6583 wurde bisher in vielen Tierversuchen verwendet und scheint insbesondere in Bezug auf Lungenerkrankungen antiinflammatorische Effekte hervorzurufen. Dies steht im deutlichen Widerspruch zu den nach einer Aktivierung des A2B-Rezeptors hauptsächlich beschriebenen proinflammatorischen Effekten in der Lunge. Da in Bindungsstudien erste Hinweise gefunden wurden, dass BAY60-6583 möglicherweise nicht als Vollagonist an A2B-Rezeptoren wirkt, wurde eine weiterführende funktionelle In-vitro-Charakterisierung dieser Verbindung an verschiedenen A2B-Rezeptor exprimierenden Zelllinien durchgeführt. Dabei zeigte BAY60-6583 eine signifikant geringere intrinsische Aktivität im Vergleich zu dem endogenen Agonisten Adenosin und dem Agonisten NECA und konnte eindeutig als Partial-Agonist an A2B-Rezeptoren charakterisiert werden. Alle Ergebnisse unter Verwendung von BAY60-6583 als A2B-Agonist müssen somit neu interpretiert werden. Adenosin A2A- und A2B-Rezeptoren werden in vielen Zelltypen und in verschiedenen Geweben koexprimiert, sodass eine Heterodimerisierung in nativen Zellsystemen möglich erscheint. Mit pharmakologischen Untersuchungen an rekombinanten, stabil transfizierten CHO-hA2A-hA2B-Zellen sowie mit Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer-Studien (FRET) und Bimolekularen-Fluoreszenz-Komplementationsexperimenten (BiFC) an transient transfizierten CHO-K1-Zellen konnte eine Heterodimerisierung von A2A- und A2B-Rezeptoren bestätigt werden. Der C-Terminus des A2A-Rezeptors ist nicht zwingend an der Heterodimerisierung beteiligt, da in FRET-Experimenten mit einer A2A-Rezeptor-Mutante (1-293R) in Kombination mit dem A2B-Rezeptor ein Energieübertrag gemessen werden konnte. | |
dc.language.iso | deu | |
dc.rights | In Copyright | |
dc.rights.uri | http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/ | |
dc.subject.ddc | 500 Naturwissenschaften | |
dc.title | Charakterisierung von Adenosin-A2B-Rezeptor-Agonisten und Adenosin-Rezeptor-Heterodimeren | |
dc.type | Dissertation oder Habilitation | |
dc.publisher.name | Universitäts- und Landesbibliothek Bonn | |
dc.publisher.location | Bonn | |
dc.rights.accessRights | openAccess | |
dc.identifier.urn | https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-31830 | |
ulbbn.pubtype | Erstveröffentlichung | |
ulbbnediss.affiliation.name | Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn | |
ulbbnediss.affiliation.location | Bonn | |
ulbbnediss.thesis.level | Dissertation | |
ulbbnediss.dissID | 3183 | |
ulbbnediss.date.accepted | 17.12.2012 | |
ulbbnediss.fakultaet | Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät | |
dc.contributor.coReferee | von Kügelgen, Ivar |
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