FOXO-abhängige Regulation von Immunabwehr und Lebensspanne in <em>Drosophila melanogaster</em>

Abstract

Die Regulation der Lebensspanne durch den Insulinsignalweg (IlS) ist evolutionär konserviert und wird vor allem in <em>C. elegans, Drosophila</em> und der Maus untersucht. Es ist eine Reihe von Genen bekannt, die Bestandteile der Signalkaskade kodieren und deren Mutation eine Reduktion der Signalwegsaktivität und eine Verlängerung der Lebensspanne zur Folge haben. Eine solche Reduktion bewirkt eine Aktivierung des Transkriptionsfaktors FOXO, eines hoch konservierten Regulators der Energiehomöostase, der Stressresistenz und von Alterungsprozessen. Es gibt deutliche Hinweise, dass der Einfluss des IlS auf die Lebensspanne von <em>Drosophila</em> von der Regulation durch FOXO abhängig ist. Der zugrunde liegende molekulare Mechanismus ist allerdings noch unbekannt und wird intensiv gesucht. <br /> Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung der Frage, ob FOXO durch die transkriptionelle Regulierung von Antimikrobiellen Peptiden (AMPs) - Effektormolekülen des angeborenen Immunsystems - zur Verlängerung der Lebensspanne beiträgt. Experimente in Zellkultur zeigen eine direkte transkriptionelle Aktivierung des <em>Drosomycin</em>-Promotors durch FOXO. Die Aktivierung erfolgt über konservierte Bindemotive, die in den regulatorischen Regionen fast aller AMPs zu finden sind. Wie bereits für andere IlS-Komponenten bekannt, ist die Reduzierung der Steppke-Funktion durch Mutation oder Inhibition auf Proteinebene mit einer Verlängerung der Lebensspanne verbunden. Im Darm langlebiger <em>steppke^K/SH</em>-Mutanten oder nach darmspezifischer Überexpression von <em>foxo</em> in wildtypischen Tieren werden AMPs aktiviert. Das führt zu einer verbesserten Immunabwehr, wie die verringerte bakterielle Belastung des Darms nach natürlicher Infektion mit dem <em>Drosophila</em>-Pathogen <em>Pseudomonas entomophila</em> zeigt. Durch die Verwendung eines chemisch induzierbaren Expressionssystems können die Transkriptlevel einzelner AMPs im Darm reguliert werden, was im Fall von <em>Drosocin</em> eine Verlängerung der Lebensspanne zur Folge hat. Der Effekt bleibt aus, wenn die Tiere unter keimreduzierten Bedingungen gehalten werden. Zusammengefasst führen diese Ergebnisse zu dem Schluss, dass in IlS-Mutanten die dauerhafte, FOXO-abhängige Induktion von AMPs im Darm zur verlängerten Lebensspanne beitragen kann. AMPs werden als neue Gruppe von Effektormolekülen charakterisiert, die einen direkten Einfluss auf die Lebensspanne von <em>Drosophila</em> haben. Über FOXO ist der Organismus damit in der Lage, seine Immunabwehr in Barriereepithelien - wie dem Darm - abhängig von seinem physiologischen Zustand und unabhängig von den klassischen Immunsignalwegen zu modulieren.