„Liver-primed T cells“ - eine neue Population von Gedächtnis T Zellen

Abstract

Die lokalen antigen-präsentierenden Zellen (APC) der Leber sind konstant zirkulierenden Antigenen mit unbekannter Herkunft ausgesetzt. Solche löslichen Antigene werden bevorzugt von sinusoidalen Endothelzellen der Leber (LSEC) aufgenommen, die als APC fungieren und diese Antigene effizient an naive CD8+ T Zellen kreuzpräsentieren. Dieser Prozess findet unter nicht-inflammatorischen Bedingungen statt und führt nicht zur Entstehung von zytotoxischen Effektor T Zellen. In dieser Arbeit wurden die Auswirkungen der Interaktion von naiven CD8+ T Zellen mit kreuzpräsentierenden LSEC detailliert untersucht. Hierbei zeigte sich, dass von LSEC stimulierte naive CD8+ T Zellen trotz der Abwesenheit von Inflammation und kostimulatorischen Signalen nicht eliminiert wurden, während die Stimulation durch unreife dendritische Zellen (DC) zum Tod naiver CD8+ T Zellen führte. Vielmehr erwarben LSEC-stimulierte T Zellen einen bisher nicht bekannten Differenzierungszustand, der Gemeinsamkeiten mit zentralen Gedächtnis T Zellen (TCM) aufwies. So wanderten LSEC-stimulierte T Zellen kurz nach ihrer Stimulation in der Leber in lymphatische Gewebe ein und entwickelten das Potential, neue Effektor T Zellen zu generieren. Für die Reaktivierung von LSEC-stimulierten T Zellen wurden neben T Zell Rezeptor-vermittelten Signalen kostimulatorische Signale über CD28 und IL-12 benötigt. Weitere Versuche zeigten, dass von LSEC-stimulierten T Zellen abstammende Effektor T Zellen fähig waren, zur Bekämpfung einer Infektion unter inflammatorischen Bedingungen beizutragen. Insgesamt zeigen die hier präsentierten Ergebnisse erstmals, dass die Stimulation von naiven CD8+ T Zellen durch LSEC im Gegensatz zur Stimulation naiver CD8+ T Zellen durch unreife DC eine T Zell-vermittelte Immunantwort gegen zuvor zirkulierende Antigene unterstützt. Sie stellt daher nicht wie bisher vermutet die Induktion von peripherer Toleranz dar. Diese bisher unbekannte Funktion von organresidenten APC der Leber ermöglicht vermutlich eine Anpassung des T Zell-Repertoires an zirkulierende Antigene unter nicht-inflammatorischen Bedingungen. Dieser Vorgang könnte in bestimmten pathologischen Situationen wie bei Tumoren oder viralen Infektionen von Bedeutung sein, wenn Antigene systemische verteilt werden, ohne eine Aktivierung des angeborenen Immunsystems hervorzurufen. Die durch LSEC verhinderte Elimination von pathogen-spezifischen CD8+ T Zellen aus dem T Zell-Repertoire würde unter diesen Umständen eine spätere pathogen-spezifische T Zell-Antwort ermöglichen.