Die Rolle von Dendritischen Zellen und der von ihnen exprimierten Chemokinrezeptoren in Homöostase und Nephritis

Abstract

Als zentrale Regulatoren von Immunantworten sind Dendritische Zellen (DCs) in allen lymphatischen und nicht-lymphatischen Organen zu finden. Auch die Nieren sind von einem dichten Netzwerk von DCs durchzogen. Diese spielen sowohl bei der Aufrechterhaltung der Organhomöostase als auch beim Einleiten von Immunantworten gegen einwandernde Mikroorganismen eine wichtige Rolle und können kontextabhängig sowohl protektive als auch destruktive Funktionen ausüben. Ob sie in den häufigsten immunvermittelten Nierenerkrankungen, den Glomerulonephritiden (GNs), protektiv oder pro-inflammatorisch wirken, wird kontrovers diskutiert. <br /> Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle renaler DCs in der Nephrotoxischen Nephritis (NTN), einem murinen Modell der rapid-progressiven crescentischen GN zu klären. Diese stellt die aggressivste Form der GN dar, die unbehandelt meist zum terminalen Nierenversagen mit Dialysepflicht führt. <br /> Ich konnte zeigen, dass renale DCs , die unter homöostatischen Bedingungen nicht-immunogen und im frühen Stadium der NTN protektiv sind, während der NTN-Progression eine funktionelle Wandlung zu pro-inflammatorischen Zellen durchlaufen. Sie reifen, beginnen pro-inflammatorische Zytokine zu produzieren und nehmen unter proteinurischen Bedingungen vermehrt filtriertes Antigen auf. Dies befähigt vor allem die DCs in der Nierenrinde, in der sich die bei der GN primär betroffenen Glomeruli befinden, dazu, T-Zellen zu aktivieren und die Produktion pro-inflammatorischer Zytokine zu induzieren. <br /> Während meiner Arbeit beobachtete ich, dass sich in den Nieren von Mäusen, denen der Chemokinrezeptor CX₃CR1 fehlt, sehr viel weniger DCs befanden als bei Kontrollmäusen. In keinem anderen Organ war eine solche CX₃CR1-Abhängigkeit der DCs zu beobachten. Als mögliche Erklärung konnte ich eine vergleichsweise hohe Expression des Liganden CX₃CR1 in der Niere feststellen. Meine Befunde identifizieren CX₃CR1 als ersten nierenspezifischen „Homing-Rezeptor“ für DCs. Dies ist im Zusammenhang mit der NTN interessant, vor allem, weil über die Funktion dieses Chemokinrezeptors, der von einem Großteil aller DCs in nicht-lymphatischen Organen exprimiert wird, wenig bekannt ist. Durch die CX₃CR1-abhängige Reduktion der DCs, insbesondere in der Nierenrinde, war die NTN in CX₃CR1-defizienten Mäusen abgemildert. Im Gegensatz dazu war die Immunabwehr gegen die häufigste Niereninfektion, die bakterielle Pyelonephritis (PN), durch CX₃CR1-Defizienz nicht beeinträchtigt, was durch die geringere CX₃CR1-Abhängigkeit der DCs im Nierenmark, die bei der PN antibakterielle Effektorzellen in die Nieren rekrutieren, erklärt werden kann. Zudem übernehmen CX₃CR1-unabhängig eingewanderte neutrophile Granulozyten teilweise Funktionen der DCs. <br /> Zusammenfassend schlage ich CX₃CR1 als Therapie-Angriffspunkt bei der GN vor, da die Abwesenheit von CX₃CR1 selektiv DCs in der Niere beeinflusst, ohne die Neigung zu bakteriellen Niereninfektionen zu verstärken.