Pharmakokinetisch/Pharmakodynamische Modellierung und Simulation unter Einbeziehung von Biomarkern der chemotherapieassoziierten Toxizität

Abstract

Ziel dieser Arbeit war die Modellierung und Simulation des Verlaufs der therapieassoziierten Toxizität von Chemotherapeutika anhand von Biomarkern mit Hilfe von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modellen. Als erstes Chemotherapeutikum wurde Etoposid untersucht, unter dessen Therapie es häufig zu einer Neutropenie kommt. Für dieses Projekt standen Daten von insgesamt 141 Patienten mit unterschiedlichen malignen Erkrankungen und verschiedenen Therapieregimen aus vier Studienzentren zur Verfügung, die mit Hilfe eines Populationsansatzes (NONMEM®) ausgewertet wurden. Zur Beschreibung der Pharmakokinetik von Etoposid eignete sich ein Zwei-Kompartiment-Modell am besten. Jeder Studienort wurde mit einem eigenen Restfehler berücksichtigt. Bei 81 der untersuchten Patienten wurde Etoposid zur Behandlung des kleinzelligen Bronchialkarzinoms eingesetzt. Für diese Patienten lagen zusätzlich Informationen zum zeitlichen Verlauf ihrer Neutrophilenzahl vor. Durch Integration eines Neutropenie-Modells konnte der Verlauf der absoluten Neutrophilenzahl und damit die Hämatotoxizität von Etoposid in Kombination mit Cis- bzw. Carboplatin beschrieben werden. Dieses kombinierte Modell wurde anschließend dazu verwendet, anhand von Simulationen der Neutrophilenzahl als Biomarker für die Etoposid-assoziierte Toxizität und einer minimalen Etoposid-AUC von 254,8 mg∙h/L einen in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit optimierten Dosierungsalgorithmus zu entwickeln. Dabei wurden die Körperoberflächen-basierte und eine Neutropenie-basierte Dosierung mit einem TDM verglichen. Für das TDM wurden zuvor mit Hilfe einer Simulationsstudie optimale Probenentnahmezeitpunkte ermittelt. Bei einem simulierten TDM mit einer Kombination aus Etoposid und Carboplatin zeigte sich, dass die Vermeidung von subtherapeutischen Dosen am ehesten gewährleistet war.<br /> In einem zweiten Projekt wurde der Anstieg der Homocysteinkonzentrationen in Folge einer Chemotherapie mit Methotrexat untersucht. Erhöhte Homocysteinkonzentrationen werden mit einer Methotrexat-assoziierten Neuro­toxizität in Verbindung gebracht. Basierend auf den Plasmakonzentrationen von Methotrexat und Homocystein von 494 Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie, die im Rahmen der TOTAL XV-Studie mit hoch dosiertem Methotrexat behandelt worden waren, wurde mit NONMEM® ein pharmakokinetisches/ pharmakodynamisches Modell entwickelt. Dafür wurden verschiedene Kompartiment- und indirekte Response-Modelle untersucht. Die Pharmakokinetik von Methotrexat konnte am besten mit einem Zwei-Kompartiment-Modell, die Homocysteinkonzentrationen mit Hilfe eines indirekten Response-Modells beschrieben werden. Die Hemmwirkung von Methotrexat auf die Elimination von Homocystein wurde mit einem Emax-Modell integriert. Für die Homocysteinausgangskonzentration wurde eine Altersabhängigkeit festgestellt. Simulationen deuten darauf hin, dass durch eine Folinatgabe die Maximalkonzentrationen von Homocystein nicht beeinflusst werden kann, sich jedoch die Homocysteinexposition verringern lässt.<br /> Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die PK/PD-Modelle von Etoposid und Methotrexat erfolgreich eingesetzt werden konnten, um die Veränderung entsprechender Biomarker (Neutrophilenzahl bzw. Homocysteinkonzentration) quantitativ zu beschreiben. Weiter konnten für beide Chemotherapeutika Simulationen der mit ihnen assoziierten Toxizität durchgeführt werden, mit denen Hinweise auf optimierte Dosierungsstrategien erhalten wurden und die als Grundlage für weitere Untersuchungen zur Dosis-Konzentrations-Effektbeziehung von Etoposid und Methotrexat dienen können.