Molekulargenetische Untersuchungen bei uro-rektalen Fehlbildungen

Abstract

Zu den schwersten angeborenen uro-rektalen Fehlbildungen zählen der Blasenekstrophie-Epispadie-Komplex (BEEK) und anorektale Malformationen (ARM). BEEK wird klinisch hinsichtlich seines Schweregrades in drei verschiedene Subtypen unterteilt: Epispadie (E), klassische Blasenekstrophie (KBE) und Kloakenekstrophie (KE). ARM können weiter in syndromale Formen, wie die VATER/VACTERL-Assoziation und das Prune-Belly-Syndrom (PBS) unterschieden werden. In Deutschland werden jährlich geschätzt 280 Patienten (Inzidenz 1 : 2.500) mit diesen Fehlbildungen geboren (International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring Systems, 1987; Jenetzky, 2007). <br /> Ziel der Arbeit war es, Kandidatengene und -regionen für BEEK und ARM zu identifizieren und zu analysieren. Der Schwerpunkt lag auf dem Nachweis von <em>de novo</em> Kopienzahlveränderungen (CNVs), die kodierende Gensequenzen beinhalten. Zusätzlich wurden Sanger-Sequenzierungen und Next Generation Sequencing (NGS) - Analysen zur Untersuchung von in Kopplungs- und CNV-Regionen gelegenen Kandidatengenen durchgeführt. Ebenfalls mit Sanger-Sequenzierung wurden Kandidatengene untersucht, die aufgrund systematischer Literaturrecherchen und basierend auf Expressionsanalysen im Mausembryo ausgewählt wurden. <br /> Mit den vorliegenden Untersuchungen wurden bei einer Reihe von Patienten mit uro-rektalen Fehlbildungen ursächliche genetische Aberrationen identifiziert. So konnte zum ersten Mal ein chromosomaler Lokus (Chromosom 22q11.21) als ursächlich für die Entwicklung einer BEEK identifiziert werden (Draaken et al., 2010). Weiterhin wurde ein Einfluss von Chromosom 18 auf die Ätiologie von ARM impliziert (Bartels et al., 2011; Schramm et al., 2011). Für PBS konnte CHRM3 in einem familiären Fall als pathogenes Gen identifiziert werden (Weber et al., 2011). Zudem wurden in den chromosomalen Regionen 1q41, 2q37.3 und 8q24.3 de novo Mikroduplikationen bei Patienten mit VATER/VACTERL bzw. mit VATER/VACTERL-ähnlichem Phänotyp und GPR35 als potentielles Kandidatengen identifiziert (Hilger et al., 2013). Weitere Kandidatengene und -regionen wurden zur funktionellen Aufarbeitung vorgeschlagen. <br /> Angesichts der Tatsache, dass bislang bei den untersuchten Phänotypen nur in Einzelfällen genetische Ursachen berichtet wurden, stellen die Ergebnisse einen erheblichen Fortschritt für die Aufklärung der Ätiologie uro-rektaler Fehlbildungen dar.