Stabilitäts- und Metabolismusuntersuchungen neuer purinerger Wirkstoffe und Ectonucleotidase-Inhibitoren mittels HPLC-DAD-MS(/MS)

Abstract

Ziel der vorliegenden Arbeit war die Etablierung und Durchführung von Stabilitäts- und Metabolismusuntersuchungen verschiedener im Arbeitskreis synthetisierter neuer Wirkstoffe. Hochpotente und –selektive Nukleotidase-Inhibitoren, Nukleotidmimetika, Anthrachinonderivate und weitere Verbindungen, die mit membranständigen Purin-bindenden Proteinen wechselwirken, sollten hinsichtlich ihrer möglichen Biotransformation untersucht werden. Um eine möglichst gute Voraussage bzw. Abschätzung über ihren Metabolismus in vivo geben zu können, wurden die potentiellen Arzneistoffe in verschiedenen Testsystemen in vitro untersucht. Dazu wurden sie mit künstlichem Magensaft, in simuliertem Dünndarmmilieu und mit Ratten- und Mäuselebermikrosomen bei unterschiedlichen Bedingungen inkubiert. Mit Hilfe sich anschließender HPLC-DAD-MS(/MS)-Untersuchungen sollten mögliche Phase-I- und -II-Metabolite ermittelt werden. Hierbei lag der Schwerpunkt auf der qualitativen Auswertung sowie Identifizierung und möglichen Strukturaufklärung der entstandenen Metabolite. Von ausgewählten Verbindungen wurde auch der zeitlich abhängige (thermische) Zerfall bestimmt. Die Ergebnisse der Stabilitätsprüfungen und Metabolismusuntersuchungen der ausgewählten Wirkstoffe sollten Hinweise auf ihre Eignung als potentielle, peroral applizierbare Arzneistoffe geben, indem sie die Stabilität gegenüber der Magen-Darm-Passage bei oraler Applikation und die Stabilität gegenüber Lebermikrosomen simulierten.