Synthese und Evaluation von neuen allosterischen Rezeptoren auf β-Cyclodextrinbasis

Abstract

Durch molecular modelling und unter Einbeziehung früherer Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe wurde ein System entwickelt, welches als zentrale allosterische Einheit ein 2,2‘-Bipyridin trägt. Zur Aufnahme eventueller Gastmoleküle ist dieses Bipyridin – je nach gewünschter Funktionsweise – in 4,4‘-, 6,6‘- oder 4,6‘-Position über Thioharnstoffbrücken mit β-Cyclodextrineinheiten verknüpft. Bindet nun der Effektor (hier ein Zink(II)- oder Kuper(II)-Ion) an das Bipyridin, wechselt es vom anti- in den syn-Zustand. Dieser Wechsel verändert die relative Orientierung der Cyclodextrineinheiten zueinander: in der 4,4‘ Variante bewegen sich beispielsweise die Cyclodextrine so übereinander, dass sie eine gemeinsame Kavität bilden, die nun von einem Gastmolekül besetzt werden kann; die Bindungskonstante zu diesem Gastmolekül sollte sich so deutlich erhöhen. Man spricht von einem positiv allosterischen Mechanismus.<br /> Es konnten sechs verschiedene Systeme synthetisiert werden, für zahlreiche andere wurde die synthetische Grundlage gelegt. Die synthetisierten Systeme unterscheiden sich sowohl in ihrer allosterischen Wirkweise (positiv und negativ allosterisch), als auch in ihrer Löslichkeit (Löslichkeit in wässrigen bzw. organischen Medien). Für vier der sechs synthetisierten Systeme wurden 1:1-Komplexe mit den entsprechenden Metallionen erhalten und charakterisiert.<br /> Im Folgenden wurden die Bindungskonstanten der Systeme bezüglich der beiden Gastmoleküle Capsaicin und Cholecalciferol durch den Einsatz von NMR-Spektroskopie und graphischer Methoden ermittelt. Die erhaltenen Werte unterscheiden sich – wie erwartet – je nachdem, ob in wässriger oder organischer Lösung gearbeitet wurde; in wässriger Lösung wurden insgesamt deutlich höhere Konstanten ermittelt. Dies lässt sich durch die Hydrophobie der Gastmoleküle und damit deren höheres Bestreben erklären, in wässrigen Medien eine hydrophobe Kavität aufzusuchen. Die gemessenen Bindungskonstanten beweisen eindrucksvoll die Funktionsfähigkeit des zugrundeliegenden allosterischen Konzepts; es wurden bis zu zwölffach höhere Werte der Bindungskonstante nach Binden eines Effektors ermittelt.