Die Regulation des genetischen und epigenetischen Netzwerkes während der murinen Keimzell-Entwicklung durch den Transkriptionsfaktor Tfap2c
Die Regulation des genetischen und epigenetischen Netzwerkes während der murinen Keimzell-Entwicklung durch den Transkriptionsfaktor Tfap2c
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DissertationDate of Exam
12.05.2014Date of Publication
27.06.2014Advisor
Schorle, HubertCo-Referee
Brüstle, OliverMetadata
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Abstract
Bei der Entwicklung der primordialen Keimzellen ist ein komplexes genetisches und epigenetisches Netzwerk beteiligt. Störungen dieses Netzwerkes können in Unfruchtbarkeit oder Tumorbildung resultieren.
Der Transkriptionsfaktor Tfap2c/ AP-2γ konnte neben Blimp1 und Prdm14 als einer der Regulatoren der Keimzell-Entwicklung identifiziert werden. Während der murinen Keimzell-Entwicklung wird Tfap2c in den primordialen Keimzellen ab Tag E7.25 bis zum Erreichen der Keimzellen in den Genitalfalten an Tag E12.5 exprimiert. In konditionalen Tfap2c-/- Mutanten findet die Spezifizierung der Keimzellen statt, aber die spezifizierten Zellen zeigen eine Heraufregulation mesodermaler Marker und gehen ab Tag E8.0 verloren.
In dieser Arbeit wurden Zielgene von Tfap2c während der Keimzell-Entwicklung identifiziert. Dazu wurden mit Hilfe eines in vitro Differenzierungsprotokolls Keimzell-ähnliche Zellen aus Tfap2c-/- und Tfap2cWT embryonalen Stammzellen generiert, die einen Keimzell-spezifischen Reporter tragen. Hierdurch konnte eine Isolation der generierten Keimzell-ähnlichen Zellen vorgenommen werden, welche für globale Expressionsanalysen genutzt wurden. Es konnten 455 differenziell exprimierte Gene in den Tfap2-/- Keimzell-ähnlichen Zellen identifiziert werden, von denen 208 eine Herunterregulation und 247 eine Heraufregulation der Genexpression zeigten. Interessanterweise konnte gezeigt werden, dass der Verlust von Tfap2c nicht nur eine Aufhebung der Repression somatischer Marker (z.B. Hhex, Neurod1, Hoxa5) zur Folge hat, sondern weitere Aspekte des genetischen Netzwerks der Keimzell-Biologie beeinflusst. Tfap2c reguliert in Keimzell-ähnlichen Zellen Zellzyklus-assoziierte Gene (z.B. Ccnd1, Cdk6, p21) und Pluripotenz-assoziierte Gene (z.B. Fgf4, Klf4, Eras), aber auch Gene die an epigenetischen Modifikationen (z.B. Dnmt3l, Dnmt3b, Uhrf1) beteiligt sind. Des Weiteren ist Tfap2c an dem Erhalt der Keimzell-Population durch Regulation der Expression von Keimzell- und Spermatogenese-Markern (z.B. Stella, c-Kit, Dazl, Dmrt1) beteiligt.
Durch Chromatin-Immunpräzipitation Analysen konnte die Bindung von Tfap2c an die regulatorischen Regionen der Gene Sfrp1, Dmrt1, Nanos3, c-Kit, Cdk6, p21, Jam2, Fgf4, Klf4, Dnmt3b und Dnmt3l in Keimzell-ähnlichen Zellen nachgewiesen werden.
Eine Deregulation von Epigenetik-, Pluripotenz- und Zellzyklus- assoziierten Genen kann mit der Entwicklung von Keimzelltumoren in Verbindung gebracht werden. Untersuchungen an Tfap2c heterozygoten Mäusen im genetischen 129S2/Sv Hintergrund zeigen, dass männliche Mäuse mit hoher Inzidenz Keimzelltumore ausbilden. Diese ähneln aufgrund ihrer Morphologie und Genexpression den humanen frühkindlichen Keimzelltumoren. Zusätzlich konnte bei Heterozygotie des Tfap2c Zielgenes Nanos3 ebenfalls die Ausbildung von Keimzelltumoren beobachtet werden.
Diese Daten verdeutlichen, dass Tfap2c als wichtiger Regulator während der Keimzell-Entwicklung fungiert und gemeinsam mit den anderen zwei essenziellen Regulatoren Blimp1 und Prdm14 das genetische und epigenetische Netzwerk der Keimzell-Entwicklung reguliert.
Der Transkriptionsfaktor Tfap2c/ AP-2γ konnte neben Blimp1 und Prdm14 als einer der Regulatoren der Keimzell-Entwicklung identifiziert werden. Während der murinen Keimzell-Entwicklung wird Tfap2c in den primordialen Keimzellen ab Tag E7.25 bis zum Erreichen der Keimzellen in den Genitalfalten an Tag E12.5 exprimiert. In konditionalen Tfap2c-/- Mutanten findet die Spezifizierung der Keimzellen statt, aber die spezifizierten Zellen zeigen eine Heraufregulation mesodermaler Marker und gehen ab Tag E8.0 verloren.
In dieser Arbeit wurden Zielgene von Tfap2c während der Keimzell-Entwicklung identifiziert. Dazu wurden mit Hilfe eines in vitro Differenzierungsprotokolls Keimzell-ähnliche Zellen aus Tfap2c-/- und Tfap2cWT embryonalen Stammzellen generiert, die einen Keimzell-spezifischen Reporter tragen. Hierdurch konnte eine Isolation der generierten Keimzell-ähnlichen Zellen vorgenommen werden, welche für globale Expressionsanalysen genutzt wurden. Es konnten 455 differenziell exprimierte Gene in den Tfap2-/- Keimzell-ähnlichen Zellen identifiziert werden, von denen 208 eine Herunterregulation und 247 eine Heraufregulation der Genexpression zeigten. Interessanterweise konnte gezeigt werden, dass der Verlust von Tfap2c nicht nur eine Aufhebung der Repression somatischer Marker (z.B. Hhex, Neurod1, Hoxa5) zur Folge hat, sondern weitere Aspekte des genetischen Netzwerks der Keimzell-Biologie beeinflusst. Tfap2c reguliert in Keimzell-ähnlichen Zellen Zellzyklus-assoziierte Gene (z.B. Ccnd1, Cdk6, p21) und Pluripotenz-assoziierte Gene (z.B. Fgf4, Klf4, Eras), aber auch Gene die an epigenetischen Modifikationen (z.B. Dnmt3l, Dnmt3b, Uhrf1) beteiligt sind. Des Weiteren ist Tfap2c an dem Erhalt der Keimzell-Population durch Regulation der Expression von Keimzell- und Spermatogenese-Markern (z.B. Stella, c-Kit, Dazl, Dmrt1) beteiligt.
Durch Chromatin-Immunpräzipitation Analysen konnte die Bindung von Tfap2c an die regulatorischen Regionen der Gene Sfrp1, Dmrt1, Nanos3, c-Kit, Cdk6, p21, Jam2, Fgf4, Klf4, Dnmt3b und Dnmt3l in Keimzell-ähnlichen Zellen nachgewiesen werden.
Eine Deregulation von Epigenetik-, Pluripotenz- und Zellzyklus- assoziierten Genen kann mit der Entwicklung von Keimzelltumoren in Verbindung gebracht werden. Untersuchungen an Tfap2c heterozygoten Mäusen im genetischen 129S2/Sv Hintergrund zeigen, dass männliche Mäuse mit hoher Inzidenz Keimzelltumore ausbilden. Diese ähneln aufgrund ihrer Morphologie und Genexpression den humanen frühkindlichen Keimzelltumoren. Zusätzlich konnte bei Heterozygotie des Tfap2c Zielgenes Nanos3 ebenfalls die Ausbildung von Keimzelltumoren beobachtet werden.
Diese Daten verdeutlichen, dass Tfap2c als wichtiger Regulator während der Keimzell-Entwicklung fungiert und gemeinsam mit den anderen zwei essenziellen Regulatoren Blimp1 und Prdm14 das genetische und epigenetische Netzwerk der Keimzell-Entwicklung reguliert.
Subjects
G-Protein-gekoppelter Rezeptor, GPCR, purinerge Rezeptoren, GPR84, GPR35, GPR17, Agonist, Antagonist
Classification (DDC)
570 Biowissenschaften, BiologieSchemmer, Jana Nastasia: Die Regulation des genetischen und epigenetischen Netzwerkes während der murinen Keimzell-Entwicklung durch den Transkriptionsfaktor Tfap2c. - Bonn, 2014. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-36593
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-36593
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In dieser Arbeit wurden Zielgene von Tfap2c während der Keimzell-Entwicklung identifiziert. Dazu wurden mit Hilfe eines in vitro Differenzierungsprotokolls Keimzell-ähnliche Zellen aus Tfap2c-/- und Tfap2cWT embryonalen Stammzellen generiert, die einen Keimzell-spezifischen Reporter tragen. Hierdurch konnte eine Isolation der generierten Keimzell-ähnlichen Zellen vorgenommen werden, welche für globale Expressionsanalysen genutzt wurden. Es konnten 455 differenziell exprimierte Gene in den Tfap2-/- Keimzell-ähnlichen Zellen identifiziert werden, von denen 208 eine Herunterregulation und 247 eine Heraufregulation der Genexpression zeigten. Interessanterweise konnte gezeigt werden, dass der Verlust von Tfap2c nicht nur eine Aufhebung der Repression somatischer Marker (z.B. Hhex, Neurod1, Hoxa5) zur Folge hat, sondern weitere Aspekte des genetischen Netzwerks der Keimzell-Biologie beeinflusst. Tfap2c reguliert in Keimzell-ähnlichen Zellen Zellzyklus-assoziierte Gene (z.B. Ccnd1, Cdk6, p21) und Pluripotenz-assoziierte Gene (z.B. Fgf4, Klf4, Eras), aber auch Gene die an epigenetischen Modifikationen (z.B. Dnmt3l, Dnmt3b, Uhrf1) beteiligt sind. Des Weiteren ist Tfap2c an dem Erhalt der Keimzell-Population durch Regulation der Expression von Keimzell- und Spermatogenese-Markern (z.B. Stella, c-Kit, Dazl, Dmrt1) beteiligt.
Durch Chromatin-Immunpräzipitation Analysen konnte die Bindung von Tfap2c an die regulatorischen Regionen der Gene Sfrp1, Dmrt1, Nanos3, c-Kit, Cdk6, p21, Jam2, Fgf4, Klf4, Dnmt3b und Dnmt3l in Keimzell-ähnlichen Zellen nachgewiesen werden.
Eine Deregulation von Epigenetik-, Pluripotenz- und Zellzyklus- assoziierten Genen kann mit der Entwicklung von Keimzelltumoren in Verbindung gebracht werden. Untersuchungen an Tfap2c heterozygoten Mäusen im genetischen 129S2/Sv Hintergrund zeigen, dass männliche Mäuse mit hoher Inzidenz Keimzelltumore ausbilden. Diese ähneln aufgrund ihrer Morphologie und Genexpression den humanen frühkindlichen Keimzelltumoren. Zusätzlich konnte bei Heterozygotie des Tfap2c Zielgenes Nanos3 ebenfalls die Ausbildung von Keimzelltumoren beobachtet werden.
Diese Daten verdeutlichen, dass Tfap2c als wichtiger Regulator während der Keimzell-Entwicklung fungiert und gemeinsam mit den anderen zwei essenziellen Regulatoren Blimp1 und Prdm14 das genetische und epigenetische Netzwerk der Keimzell-Entwicklung reguliert.},
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Der Transkriptionsfaktor Tfap2c/ AP-2γ konnte neben Blimp1 und Prdm14 als einer der Regulatoren der Keimzell-Entwicklung identifiziert werden. Während der murinen Keimzell-Entwicklung wird Tfap2c in den primordialen Keimzellen ab Tag E7.25 bis zum Erreichen der Keimzellen in den Genitalfalten an Tag E12.5 exprimiert. In konditionalen Tfap2c-/- Mutanten findet die Spezifizierung der Keimzellen statt, aber die spezifizierten Zellen zeigen eine Heraufregulation mesodermaler Marker und gehen ab Tag E8.0 verloren.
In dieser Arbeit wurden Zielgene von Tfap2c während der Keimzell-Entwicklung identifiziert. Dazu wurden mit Hilfe eines in vitro Differenzierungsprotokolls Keimzell-ähnliche Zellen aus Tfap2c-/- und Tfap2cWT embryonalen Stammzellen generiert, die einen Keimzell-spezifischen Reporter tragen. Hierdurch konnte eine Isolation der generierten Keimzell-ähnlichen Zellen vorgenommen werden, welche für globale Expressionsanalysen genutzt wurden. Es konnten 455 differenziell exprimierte Gene in den Tfap2-/- Keimzell-ähnlichen Zellen identifiziert werden, von denen 208 eine Herunterregulation und 247 eine Heraufregulation der Genexpression zeigten. Interessanterweise konnte gezeigt werden, dass der Verlust von Tfap2c nicht nur eine Aufhebung der Repression somatischer Marker (z.B. Hhex, Neurod1, Hoxa5) zur Folge hat, sondern weitere Aspekte des genetischen Netzwerks der Keimzell-Biologie beeinflusst. Tfap2c reguliert in Keimzell-ähnlichen Zellen Zellzyklus-assoziierte Gene (z.B. Ccnd1, Cdk6, p21) und Pluripotenz-assoziierte Gene (z.B. Fgf4, Klf4, Eras), aber auch Gene die an epigenetischen Modifikationen (z.B. Dnmt3l, Dnmt3b, Uhrf1) beteiligt sind. Des Weiteren ist Tfap2c an dem Erhalt der Keimzell-Population durch Regulation der Expression von Keimzell- und Spermatogenese-Markern (z.B. Stella, c-Kit, Dazl, Dmrt1) beteiligt.
Durch Chromatin-Immunpräzipitation Analysen konnte die Bindung von Tfap2c an die regulatorischen Regionen der Gene Sfrp1, Dmrt1, Nanos3, c-Kit, Cdk6, p21, Jam2, Fgf4, Klf4, Dnmt3b und Dnmt3l in Keimzell-ähnlichen Zellen nachgewiesen werden.
Eine Deregulation von Epigenetik-, Pluripotenz- und Zellzyklus- assoziierten Genen kann mit der Entwicklung von Keimzelltumoren in Verbindung gebracht werden. Untersuchungen an Tfap2c heterozygoten Mäusen im genetischen 129S2/Sv Hintergrund zeigen, dass männliche Mäuse mit hoher Inzidenz Keimzelltumore ausbilden. Diese ähneln aufgrund ihrer Morphologie und Genexpression den humanen frühkindlichen Keimzelltumoren. Zusätzlich konnte bei Heterozygotie des Tfap2c Zielgenes Nanos3 ebenfalls die Ausbildung von Keimzelltumoren beobachtet werden.
Diese Daten verdeutlichen, dass Tfap2c als wichtiger Regulator während der Keimzell-Entwicklung fungiert und gemeinsam mit den anderen zwei essenziellen Regulatoren Blimp1 und Prdm14 das genetische und epigenetische Netzwerk der Keimzell-Entwicklung reguliert.},
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