Die Rolle des Transkriptionsfaktors Zeb2/Sip1 in der Regulation von hämatopoetischen Stammzellen

Abstract

In dieser Arbeit wurde der Einfluss des Transkriptionsfaktors Zeb2 auf die Regulation adulter hämatopoetischer Stammzellen untersucht. Zu diesem Zwecke wurde ein konditionales, induzierbares Maus-Knockout-Modell unter Kontrolle des Mx1-Promotors verwendet. Die Untersuchungsergebnisse zeigen, dass der Verlust von Zeb2 massive Auswirkungen auf die adulte murine Hämatopoese hat. Der Verlust von Zeb2 wirkt sich auf alle Stufen der hämatopoetischen Entwicklung aus, angefangen von den Stammzellen und Progenitoren im Knochenmark bis hin zu den reifen Zellen des Blutes. In Abwesenheit von Zeb2 ist eine normale Differenzierung und Ausreifung hämatopoetischer Zellen deutlich gestört. Im Knochenmark zeigen sich eine Vermehrung von hämatopoetischen Stammzellen und eine Verschiebung der Anteile von Progenitoren im Vergleich zu den Kontrolltieren. Außerdem weisen Zeb2-defiziente Mäuse viele Eigenschaften einer myeloproliferativen Erkrankung auf. Transplantationen von Knochenmarkzellen zeigten, dass der Phänotyp intrinsisch über die Zeb2-defizinte hämatopoetische Stammzelle und nicht sekundär durch das umgebende Mikromilieu des Knochenmarks vermittelt wird. Auf der molekularen Ebene scheinen multiple Zielmoleküle von der Expression von Zeb2 abhängig zu sein. Eine stärkere Aktivierung des Wnt-Signalweges scheint zumindest für einige Aspekte des Phänotyps verantwortlich zu sein. Auch gibt es Anzeichen für eine Dysregulation des epigenetischen Silencing während der Differenzierung.