Charakterisierung von Subpopulationen Natürlicher Killer-Zellen bei der Hepatitis C Virus-Infektion

Abstract

Die bisher vorherrschende starre Einteilung Natürlicher Killer (NK)-Zellen in CD56^Dim und CD56^High Subtypen scheint zu stark vereinfacht. Es wird versucht, sich der Komplexität dieser Lymphozyten-Population durch Beschreibung spezifischer NK-Zell-Subpopulationen anzunähern.<br /> Die Funktion von NK-Zellen wird durch eine Vielzahl von aktivierenden und inhibierenden Rezeptoren reguliert. Darüber hinaus beeinflussen ko-stimulatorische Moleküle deren Funktion. Hinweise dahingehend, dass CD27, ein Mitglied der TNFR-Familie, neben der Relevanz im B- und T-Zellsystem auch Einfluss auf das Signaling für NK-Zellen hat, nehmen zu. Überdies scheint, wie im Mausmodell gezeigt wurde, die CD27-vermittelte Aktivierung von NK-Zellen für die Immunantwort gegen Virus-infizierte Zellen von Bedeutung zu sein. Die hier generierten funktionellen Daten zur Untersuchung von CD27-exprimierenden NK-Zellen weisen auf ein starkes anti-virales Potential von CD27(+)CD56^High NK-Zellen gegenüber HCV-replizierenden HUH7_Replikon Zellen hin. Dabei scheint die anti-virale Wirkung nicht zwangsläufig an eine direkte CD27/CD70-Interaktion gebunden zu sein, wie Experimente mit Blockierung von CD70 ergaben. Allerdings ließ sich die anti-virale Effektivität von NK-Zellen durch Prä-Stimulation mit CD27 noch steigern. Bei HIV(+) Patienten mit akuter Hepatitis C Virus (HCV)-Infektion war eine hohe Frequenz CD27(+) NK-Zellen mit einem spontan ausheilenden Verlauf der HCV-Infektion assoziiert. Die CD27-Expression korrelierte hier mit der Sekretion von IFN-γ und der Fähigkeit zur Hemmung der HCV-Replikation. Die Expression von CD27 scheint eine Population aktivierter NK-Zellen zu kennzeichnen, die über starkes anti-virales Potential verfügen.<br /> Murine Daten belegen, dass NK-Zellen durch Eliminierung aktivierter Hepatischer Sternzellen (HSC) anti-fibrotische Aktivität besitzen. Als entscheidende Komponente der angeborenen Immunität sind NK-Zellen in die frühe Kontrolle und Immunpathogenese der HCV-Infektion involviert. Chemokine und Chemokin-Rezeptoren regulieren dabei maßgeblich die hepatische Rekrutierung von NK-Zellen. Im Zusammenhang mit Hepatitis C wurde eine Assoziation des Chemokin-Rezeptors CXCR3 und seiner Liganden mit dem Fibrose-Stadium beschrieben. Daher liegt eine Rolle dieser Chemokine in Bezug auf die HCV-induzierte Leberschädigung nahe. Mechanistisch konnte dies bisher nicht geklärt werden, zudem lagen keine funktionellen humanen Daten vor.<br /> Experimente mit isolierten humanen NK-Zellen ergaben, dass die Expression von CXCR3 distinkte NK-Zell-Populationen definiert. Durch funktionelle Untersuchungen in Ko-Inkubationsexperimenten ließ sich bei gesunden Probanden die stärkste anti-fibrotische Aktivität gegenüber HSC in der CXCR3(+)CD56^High Subpopulation nachweisen. Die chronische HCV-Infektion war mit einer signifikant erhöhten Frequenz CXCR3(+)CD56^High NK-Zellen assoziiert. Allerdings stellte sich heraus, dass bei chronischer HCV-Infektion dieser NK-Zell-Subtyp sowohl hinsichtlich Degranulation, als auch IFN-γ-Sekretion beeinträchtigt war. Dadurch war die Eliminierung aktivierter HSC ineffizient und die Regulation von fibrotischen Umbauprozessen in der Leber gestört. Darüber hinaus konnte eine intra-hepatische Akkumulation von CXCR3(+)CD56^High NK-Zellen in fortschreitenden Stadien der Leberfibrose nachgewiesen werden. Mittels Blockierungsexperimenten ließ sich nachweisen, dass bei dieser NK-Zell-Subpopulation eine Aktivierung über den NKG2D-Rezeptor für die anti-fibrotische Aktivität entscheidend ist. Insgesamt weisen meine Untersuchungen darauf hin, dass eine intra-hepatische Anreicherung CXCR3(+)CD56^High NK-Zellen, deren Funktion eingeschränkt ist, an der Progression der Leberfibrose bei chronischer Hepatitis C-Infektion entscheidend beteiligt ist.