Der RIG-I Ligand 3pRNA aktiviert humane Natürliche Killerzellen zur Tumorlyse und induziert RIG-I/3pRNA tragende anti-tumorale Tumorexosomen

Abstract

Exosomen sind 50 – 120nm große Vesikel, die von vielen Körperzellen, einschließlich Tumorzellen, gebildet und in den extrazellulären Raum abgegeben werden. Sie sind von einer Lipiddoppelmembran umgeben und beinhalten funktionelle Moleküle wie z.B. Proteine und miRNAs. Exosomen erfüllen über den Transfer dieser Moleküle verschiedenste Aufgaben in der Zellkommunikation. <br /> Der Immunrezeptor Retinoic Acid Inducible Gene-I (RIG-I) ist eine ubiquitär exprimierte zytosolische Helikase, verantwortlich für die Detektion von pathogenen RNA-Viren. RIG-I bindet 5’ triphosphorylierte RNA (3pRNA), die während des Replikationszyklus von RNA-Viren im Zytosol von infizierten Zellen auftritt. In der Folge kommt es zu einer anti-viralen Immunantwort.<br /> In dieser Arbeit sollte nun am Beispiel des Melanoms untersucht werden, ob und wie die Aktivierung von RIG-I zur Aktivierung von Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) beiträgt. <br /> Es konnte gezeigt werden, dass der RIG-I Ligand 3pRNA über verschiedene Mechanismen die anti-Tumoraktivität von NK-Zellen steuern kann: (1) 3pRNA induziert die Ausschüttung zytotoxischer Granula und somit Caspasen-abhängige Lyse von Tumorzellen. (2) Zusätzlich löst 3pRNA Apoptose in Melanomzellen über die Induktion des Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) auf NK-Zellen aus. (3) Des weiteren führt die Stimulation von Tumorzellen mit 3pRNA zur Sekretion von Typ I Interferonen und weiteren löslichen Faktoren, welche die Degranulation von NK-Zellen gegenüber Tumorzellen indirekt induzieren. (4) Die Aktivierung von RIG-I durch seinen Liganden 3pRNA führt zur Produktion von Exosomen, die einen anti-tumoralen Phänotyp haben.