Identifikation von Kopienzahlvarianten und deren Assoziation mit neuropsychiatrischen Erkrankungen

Abstract

Die neuropsychiatrischen Erkrankungen Bipolare Störung, Majore Depression und Schizophrenie gehören zu den genetisch komplexen Erkrankungen. Zu Beginn dieser Arbeit gab es überraschende Befunde, dass spezifische, seltene Kopienzahlvarianten (CNVs) höherpenetrante Risikofaktoren für die Schizophrenie sind (u.a. Karayiorgou et al., 1995; Stefansson et al., 2008). Die Relevanz von CNVs für die Entstehung der Bipolaren Störung und Majoren Depression war hingegen noch kaum bzw. gar nicht untersucht (Zhang et al., 2009). <br /> Ziel dieser Arbeit war es daher, die Beteiligung von CNVs bei der Entwicklung der Bipolaren Störung und Majoren Depression erstmalig zu untersuchen und auch weitere genetische Evidenz für die Relevanz von CNVs bei der Schizophrenie zu identifizieren. <br /> Die Identifizierung von CNVs aus SNP-Array-Daten ist technisch anspruchsvoll und war zu Beginn der Arbeit noch kaum standardisiert. In einem ersten Schritt wurde daher eine valide und replizierbare Auswertestrategie zur genomweiten in silico Detektion von CNVs etabliert. In einem zweiten Schritt wurde diese auf drei Kollektive für die neuropsychiatrischen Erkrankungen Bipolare Störung, Majoren Depression und Schizophrenie angewendet.<br /> Die Analyse der Kohorte mit Bipolarer Störung wies darauf hin, dass CNVs - insbesondere in der Subgruppe der Patienten mit frühem Erkrankungsalter - zur genetischen Architektur der Erkrankung beitragen: unter anderem waren spezifische Duplikationen in 6q27 (P-Wert: 0,004) und die Frequenz aller genomweit identifizierten Duplikationen (P-Wert: 0,008) ausschließlich in dieser Subgruppe mit der Erkrankung assoziiert. Weiterhin waren spezifische Duplikationen in 10q11.22 (P-Wert: 0,035) signifikant häufiger im Patientenkollektiv nachweisbar.<br /> Bei den Patienten mit Majorer Depression waren CNVs in vier spezifischen Regionen mit der Erkrankung assoziiert: (i) Deletionen in 7p21.3 (P-Wert: 0,033), (ii) Duplikationen in 15q26.3 (P-Wert: 0,033), (iii) Deletionen und Duplikationen in 16p11.2 (P-Wert: <= 0,018) und (iv) Deletionen in 18p11.32 (P-Wert: 0,03). <br /> Im Schizophrenie-Kollektiv wurde eine Häufung von Duplikationen und Deletionen in den mittlerweile elf bekannten Risiko-assoziierten chromosomalen Regionen identifiziert. Keine dieser Regionen war in diesem Datensatz statistisch signifikant assoziiert. Der vorliegende Datensatz liefert jedoch weitere, unabhängige Evidenz für die Relevanz der elf Risiko-assoziierten Regionen.<br /> In den drei in dieser Arbeit untersuchten Kollektiven zeigten sich Hinweise für eine Beteiligung von CNVs bei der Entstehung der jeweiligen neuropsychiatrischen Erkrankung. Die Frequenz dieser CNVs war zum Teil sehr gering und die statistische Aussagekraft der untersuchten Stichproben daher begrenzt. Diese müssen in deutlich größeren Kollektiven überprüft werden. Zudem waren die hier untersuchten CNVs, technisch bedingt relativ groß, durch nun verfügbare Methoden ist auch die Untersuchung deutlich kleinerer CNVs möglich, welche ebenfalls eine Rolle in der Krankheitsentstehung haben könnten.