Steinhagen, Almut Clara: Funktionelle Analyse des lysosomalen Scavenger Rezeptors Leaky Spiracles in Drosophila melanogaster. - Bonn, 2015. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-38447
@phdthesis{handle:20.500.11811/6207,
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author = {{Almut Clara Steinhagen}},
title = {Funktionelle Analyse des lysosomalen Scavenger Rezeptors Leaky Spiracles in Drosophila melanogaster},
school = {Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn},
year = 2015,
month = jan,

note = {Scavenger Rezeptoren der Klasse B sind hoch konservierte, glykosylierte Transmembranproteine. Aufgrund ihres breiten Ligandenspektrums fungieren sie in verschiedenen Prozessen wie der Lipidhomöostase, der angeborenen Immunität, der Zelladhäsion oder dem intrazellulären Proteintransport. Die essentielle Bedeutung der Scavenger Rezeptoren wird dadurch deutlich, dass Fehlfunktionen dieser Proteine maßgeblich zur Entstehung der Volkskrankheit Arteriosklerose und anderer schwerwiegender Erkrankungen beitragen. Somit ist die Erforschung dieser Rezeptoren vor allem in in vivo Modellsystemen von zentraler Bedeutung, aufgrund ihrer Multifunktionalität aber auch sehr komplex.
In Drosophila melanogaster gibt es im Vergleich zu Säugetieren nicht drei, sondern 14 Klasse B Scavenger Rezeptoren, deren Funktionen weitestgehend unbekannt sind. Im Rahmen dieser Studie wurde mit Leaky spiracles (Lsr) der erste und bisher einzige Klasse B Scavenger Rezeptor in Drosophila identifiziert, der für die Entwicklung und Lebensfähigkeit der Tiere essentiell ist.
Expressionsanalysen zeigten, dass Lsr während der späten Embryogenese sehr spezifisch in den posterioren Spirakeln, den Öffnungen des respiratorischen Systems, exprimiert wird. Die Untersuchung der mittels homologer Rekombination erzeugten lsr Nullmutanten ergab, dass die Tiere vorwiegend während des Larvenstadiums starben. Die Ursache stellten schwere Defekte im Tracheensystem dar, die zu einem Sauerstoffmangel der Tiere führten. Zu diesen Defekten zählte der für das Gen namensgebende Verlust der Barrierefunktion der posterioren Spirakel. Wachstumsdefizite der Tracheenäste und eine unvollständige Häutung führten neben dieser Beobachtung zu dem Schluss, dass die Phänotypen auf eine Fehlfunktion der sekretierten apikalen extrazellulären Matrix zurückzuführen sind. Durch eine spezifische Wiederherstellung der lsr Genfunktion in den posterioren Spirakeln der lsr Mutanten wurde deutlich, dass Lsr tatsächlich eine essentielle Rolle in diesem Organ spielt. Neben den beobachteten Phänotypen wurde hierbei auch die larvale Letalität aufgehoben.
Subzelluläre Lokalisationsstudien offenbarten, dass Lsr in späten Endosomen und Lysosomen lokalisiert ist. Darüber hinaus zeigten Homologievergleiche mit humanen Scavenger Rezeptoren, dass Lsr dem in Lysosomen lokalisierten LIMP-2 am stärksten ähnelt und somit möglicherweise ein funktionelles Ortholog dieses Proteins darstellt. Hinweise, dass Lsr wie LIMP-2 am Proteintransport zu den Lysosomen beteiligt ist, lieferten spezifische knock down Experimente in den posterioren Spirakeln. So führte eine verminderte Expression von Komponenten, die den Transport zu Lysosomen vermitteln, zum gleichen Phänotyp wie dem von lsr Mutanten. Im Rahmen dieser Experimente konnte mit Snmp1 ein weiterer Scavenger Rezeptor identifiziert werden, der nach knock down ebenfalls zu einer Kopie des lsr mutanten Phänotyps führte. Somit könnte das in diesem Zusammenhang völlig unbekannte Snmp1 ebenfalls als Transportrezeptor fungieren oder sogar einen Interaktionspartner von Lsr darstellen.
Schließlich konnte in dieser Studie erstmals gezeigt werden, dass das lysosomale Kompartiment am Aufbau von apikaler extrazellulärer Matrix in Drosophila beteiligt ist. Dabei wurde mit dem Scavenger Rezeptor Lsr ein Schlüsselfaktor in diesem Prozess identifiziert.},

url = {http://hdl.handle.net/20.500.11811/6207}
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