Der Einfluss des Typ I Interferonsystems auf die Entstehung und Progression primär kutaner Hgf-Cdk4^R24C Maus-Melanome

Abstract

Das kutane Melanom ist aufgrund seines aggressiven Wachstums und der Tendenz zur frühzeitigen Metastasierung der bösartigste Hauttumor. Die Behandlung des metas-tasierten Melanoms wird aktuell durch die therapeutische Blockade der PD-1/PD-L1 Signalkaskade, die zu einer Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen führt, revolutioniert. Bisher profitiert jedoch nur ein Teil der Patienten von dieser Therapie. Viele primäre Melanome und Metastasen werden von zytotoxischen T-Zellen infiltiert. Dabei korreliert diese lymphozytäre Infiltration mit einer Aktivierung des Typ I Interferonsystem und wird als prognostisch günstig diskutiert. Die biologische Signifikanz der endogenen Aktivierung des Typ I Interferonsystems ist jedoch nicht vollständig geklärt. Um die Bedeutung des Typ I Interferonsystems in der Melanomentstehung und -progression experimentell zu untersuchen, haben wir Hgf-Cdk4^R24C Mäuse, die die humane Pathogenese imitieren, in Ifnar1-defiziente Mäuse gekreuzt, sodass der biologische Effekt des Typ I Interferonsystem sowohl in den Melanomzellen als auch im Tumormikromilieu ausbleibt. Überraschenderweise zeigte sich kein Unterschied in der Inzidenz, Latenz, Multiplizität, Metastasierung und dem Gesamtüberleben von DMBA-induzierten Melanomen in Ifnar1-defizienten gegenüber Ifnar1-kompetenten Hgf-Cdk4^R24CMelanomen. Immunhistochemische, durchflusszytometrische und molekularbiologische Untersuchungen zur näheren Charakterisierung der Melanomzellinteraktion mit dem Immunsystem zeigten in beiden Genotypen eine geringe Infiltration von Immunzellen und eine fehlende zytotoxische T-Zell Antwort. Ifnar1-kompetente und Ifnar1-defiziente primäre kutane Melanome in Hgf-Cdk4^R24C Mäusen entgehen damit einer Immunantwort. Durch repetitive peritumorale Injektionen von Poly(I:C) konnten wir experimentell beweisen, dass eine Aktivierung des Typ I Interferonsystems in Ifnar1-kompetenten Hgf-Cdk4^R24CMelanomen eine zytotoxische Immunantwort induzieren kann und dadurch zu einem verzögerten Melanomwachstum und einer signifkanten Verlängerung des Gesamatüberlebens führen kann. In Ifnar1-defzienten Mäusen blieb der Poly(I:C) Effekt aus. Die Ergebnisse in genetisch veränderten Hgf-Cdk4^R24C Mäusen zeigen, dass Poly(I:C) durch die Stimulation des Typ I Interferonsystems das zelluläre Immunsystem für primäre immunzellarme Melanomzellen sensibilisieren und das Melanomwachstum verzögern kann. Diese experimentellen Erkenntnisse legen nahe, dass Immuntherapien für immunzellarme Melanome von einer vorherigen Aktivierung des Typ I Interferonsystems profitieren können.