Untersuchung des Einflusses des Endocannabinoidsystems auf das Schicksal, die Funktion und die Interaktion kardialer Zellen in vitro und in vivo
Untersuchung des Einflusses des Endocannabinoidsystems auf das Schicksal, die Funktion und die Interaktion kardialer Zellen in vitro und in vivo
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DissertationPrüfungsdatum
19.12.2014Datum der Veröffentlichung
19.01.2015Erstgutachter
Fleischmann, Bernd K.Zweitgutachter
Fürst, Dieter O.Metadaten
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Inhalt
Diverse Arbeiten demonstrieren den Einfluss des Endocannabinoidsystems (ECS) auf regulatorische Mechanismen im ischämischen Myokard. Besonders der Cannabinoidrezeptor 2 (CB2R) scheint an diesen Prozessen zu partizipieren und kardioprotektive Effekte vor und nach einem Myokardinfarkt zu vermitteln. Als Vorstufe zum Infarkt führen Episoden von kurzzeitiger, repetitiver I/R zu einer reversiblen Dysfunktion und myokardialer Adaptation ohne Zellverlust, dem hibernierenden Myokard. Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe postulierten erstmalig eine CB2R-vermittelte, kardioprotektive Rolle anhand eines Mausmodells der repetitiven I/R, einhergehend mit Untergang von Kardiomyozyten und Ausbildung von Mikroinfarkten, verstärkter Infiltration von Makrophagen, Ersatzfibrose sowie daraus resultierend irreversibler linksventrikulärer Dysfunktion im CB2R-defizienten Myokard. Die vorliegende Promotionsarbeit befasste sich mit den zu Grunde liegenden Mechanismen auf der zellulären Ebene in vivo und in vitro und ist wesentlicher Bestandteil der zugehörigen Publikation unserer Arbeitsgruppe, welche den CB2R-Defizienz bedingten Phänotyp bzw. dessen Entstehung nach kurzer, repetitiver I/R thematisiert.
Die Induktion der CB2R-Expression auf kardialen Zellen, wie Kardiomyozyten, Fibroblasten und Makrophagen nach Ischämie-ähnlicher Stimulation (Hypoxie und pro-inflammatorisch) in vitro demonstrierte die potentielle Beteiligung dieses Rezeptors an post-ischämischen Prozessen im Myokard. Versuche im transgenen Mausmodell konnten beweisen, dass der Untergang von Kardiomyozyten apoptotischer Natur war und der CB2R-Defizienz geschuldet war. Als Grund für den vermehrten apoptotischen Untergang von CB2R-defizienten Kardiomyozyten konnten drei Hauptbefunde mechanistisch identifiziert werden: (1) die verminderte Neutralisierung postischämisch gebildeter Sauerstoffradikale in vivo (Gesamtmyokard), ex vivo (Langendorffperfusions-isolierte adulte Kardiomyozyten) und in vitro (embryonale Kardiomyozyten), (2) die verringerte Adaptation der kardialen, kontraktilen Elemente in vivo (Gesamtmyokard) und in vitro (embryonale Kardiomyozyten) und (3) das prolongierte Bestehen des proinflammatorischen Milieus bei verzögerter Auflösung der inflammatorischen Reaktion in vivo (Gesamtmyokard). Letztere ging dabei mit einer inhibierten Angiogenese im Myokard in vivo sowie in Endothelzellen der transgenen Flt-1-BAC Maus in vitro und mit einer kompensatorischen Hypertrophie in vitalen Kardiomyozyten im CB2R-defizienten Myokard einher.;
Die Induktion der CB2R-Expression auf kardialen Zellen, wie Kardiomyozyten, Fibroblasten und Makrophagen nach Ischämie-ähnlicher Stimulation (Hypoxie und pro-inflammatorisch) in vitro demonstrierte die potentielle Beteiligung dieses Rezeptors an post-ischämischen Prozessen im Myokard. Versuche im transgenen Mausmodell konnten beweisen, dass der Untergang von Kardiomyozyten apoptotischer Natur war und der CB2R-Defizienz geschuldet war. Als Grund für den vermehrten apoptotischen Untergang von CB2R-defizienten Kardiomyozyten konnten drei Hauptbefunde mechanistisch identifiziert werden: (1) die verminderte Neutralisierung postischämisch gebildeter Sauerstoffradikale in vivo (Gesamtmyokard), ex vivo (Langendorffperfusions-isolierte adulte Kardiomyozyten) und in vitro (embryonale Kardiomyozyten), (2) die verringerte Adaptation der kardialen, kontraktilen Elemente in vivo (Gesamtmyokard) und in vitro (embryonale Kardiomyozyten) und (3) das prolongierte Bestehen des proinflammatorischen Milieus bei verzögerter Auflösung der inflammatorischen Reaktion in vivo (Gesamtmyokard). Letztere ging dabei mit einer inhibierten Angiogenese im Myokard in vivo sowie in Endothelzellen der transgenen Flt-1-BAC Maus in vitro und mit einer kompensatorischen Hypertrophie in vitalen Kardiomyozyten im CB2R-defizienten Myokard einher.;
Schlagwörter
Ischämische Kardiomyopathie, Endocannabinoidsystem, CB2-Rezeptor, Kardiomyozyten, Makrophagen
Klassifikation (DDC)
570 Biowissenschaften, Biologie 610 Medizin, Gesundheit 615 Pharmakologie, TherapeutikHeinemann, Jan-Christian: Untersuchung des Einflusses des Endocannabinoidsystems auf das Schicksal, die Funktion und die Interaktion kardialer Zellen in vitro und in vivo. - Bonn, 2015. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-38853
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-38853
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Die Induktion der CB2R-Expression auf kardialen Zellen, wie Kardiomyozyten, Fibroblasten und Makrophagen nach Ischämie-ähnlicher Stimulation (Hypoxie und pro-inflammatorisch) in vitro demonstrierte die potentielle Beteiligung dieses Rezeptors an post-ischämischen Prozessen im Myokard. Versuche im transgenen Mausmodell konnten beweisen, dass der Untergang von Kardiomyozyten apoptotischer Natur war und der CB2R-Defizienz geschuldet war. Als Grund für den vermehrten apoptotischen Untergang von CB2R-defizienten Kardiomyozyten konnten drei Hauptbefunde mechanistisch identifiziert werden: (1) die verminderte Neutralisierung postischämisch gebildeter Sauerstoffradikale in vivo (Gesamtmyokard), ex vivo (Langendorffperfusions-isolierte adulte Kardiomyozyten) und in vitro (embryonale Kardiomyozyten), (2) die verringerte Adaptation der kardialen, kontraktilen Elemente in vivo (Gesamtmyokard) und in vitro (embryonale Kardiomyozyten) und (3) das prolongierte Bestehen des proinflammatorischen Milieus bei verzögerter Auflösung der inflammatorischen Reaktion in vivo (Gesamtmyokard). Letztere ging dabei mit einer inhibierten Angiogenese im Myokard in vivo sowie in Endothelzellen der transgenen Flt-1-BAC Maus in vitro und mit einer kompensatorischen Hypertrophie in vitalen Kardiomyozyten im CB2R-defizienten Myokard einher.;},
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Die Induktion der CB2R-Expression auf kardialen Zellen, wie Kardiomyozyten, Fibroblasten und Makrophagen nach Ischämie-ähnlicher Stimulation (Hypoxie und pro-inflammatorisch) in vitro demonstrierte die potentielle Beteiligung dieses Rezeptors an post-ischämischen Prozessen im Myokard. Versuche im transgenen Mausmodell konnten beweisen, dass der Untergang von Kardiomyozyten apoptotischer Natur war und der CB2R-Defizienz geschuldet war. Als Grund für den vermehrten apoptotischen Untergang von CB2R-defizienten Kardiomyozyten konnten drei Hauptbefunde mechanistisch identifiziert werden: (1) die verminderte Neutralisierung postischämisch gebildeter Sauerstoffradikale in vivo (Gesamtmyokard), ex vivo (Langendorffperfusions-isolierte adulte Kardiomyozyten) und in vitro (embryonale Kardiomyozyten), (2) die verringerte Adaptation der kardialen, kontraktilen Elemente in vivo (Gesamtmyokard) und in vitro (embryonale Kardiomyozyten) und (3) das prolongierte Bestehen des proinflammatorischen Milieus bei verzögerter Auflösung der inflammatorischen Reaktion in vivo (Gesamtmyokard). Letztere ging dabei mit einer inhibierten Angiogenese im Myokard in vivo sowie in Endothelzellen der transgenen Flt-1-BAC Maus in vitro und mit einer kompensatorischen Hypertrophie in vitalen Kardiomyozyten im CB2R-defizienten Myokard einher.;},
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