Innovative Therapiekonzepte in mesenchymalen Neoplasien

Abstract

Sarkome sind eine Gruppe heterogener Tumore, deren Therapieoptionen überwiegend in konventioneller Chemo- oder Strahlentherapie bestehen. Ansätze einer personalisierten Medizin sind nur bei wenigen Subentitäten etabliert. Jedoch besteht ein hoher Bedarf an alternativen Therapieoptionen für klinisch aggressive Sarkomen sowie für Tumore, die unter Therapie progredient sind. Ansätze dafür sind miRNAs, HSP90 Inhibitoren, Inhibitoren epigenetischer Schlüsselfaktoren wie Histon-Deacetylasen, Histon- Acetyltransferasen und DNA Methyltransferasen, aber auch Inhibitoren der Zellzykluskontrolle. Die Expression von HR23b ist ein prädiktiver Biomarker für die Sensitivität gegenüber HDACi in kutanen T Zell Lymphomen und hepatozellulären Karzinomen.<br /> Im Rahmen dieser Arbeit wurden HDACi und der Einsatz von miRNAs als alternative Therapieoptionen in mesenchymalen Neoplasien untersucht. Als Modelsystem diente ein Kollektiv aus 17 verschiedenen Sarkom- und GIST-Zelllinien, das alle wichtigen Sarkomentitäten abdeckte, die bei Erwachsenen auftreten können. Westernblot Analysen zeigten, dass die ausgewählten Sarkom- und GIST-Zelllinien ein breites Spektrum an HR23b Expression aufwiesen. Die HDACi Behandlung mit vier verschiedenen HDACi zeigte in Sarkomen antiproliferative und proapoptotische Effekte. Eine signifikante Korrelation zwischen HR23b Expression und Sensitivität gegenüber Vorinostat konnte gezeigt werden. Die HR23b Expression wurde konzentrationsabhängig unter HDACi reduziert. In einem Kollektiv aus über 500 klinischen Sarkom- und GIST-Proben wiesen 12,5% der Sarkome und 23,2% der GISTs eine starke HR23b Expression auf. Vor allem aggressive Entitäten wie maligne periphere Nervenscheidewandtumore, Leiomyosarkome und Angiosarkome zeigten eine hohe HR23b Positivität, die sie zu potentiellen neuen Kandidaten für weitere Studien mit HDACi basierter Therapie machen. <br /> Aber auch miRNAs stellen eine neue potentielle Therapieoption in der Behandlung von Tumoren dar. In der vorliegenden Arbeit wurden drei verschieden GIST-Zelllinien verwendet, um den miR-221 und miR-222 vermittelten Effekt in Bezug auf die Proliferation, Apoptose und Signaltransduktion zu analysieren. MTT und ApoTox-Glo^TM Triplex Assays zeigten, dass die miRNAs die zelluläre Proliferation in allen drei GIST Zelllinien reduzierten und dass diese Reduktion mit einer signifikanten Apoptoseinduktion korrelierte. Die Effekte der miRNAs waren weder additiv noch kompetitiv. Westernblot Analysen zur Signaltransduktion zeigten, dass diese antiproliferativen und proapoptotischen Effekte über eine Signalkaskade von KIT, AKT und BCL2, aber nicht über MTOR und BCL2L11 vermittelt wurde.