Holzinger, Astrid: T-Zellen mit komplementierenden chimären Antigen-Rezeptoren haben eine erniedrigte Aktivierungsschwelle bei der Erkennung von Antigen-Mustern. - Bonn, 2015. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-41992
@phdthesis{handle:20.500.11811/6568,
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author = {{Astrid Holzinger}},
title = {T-Zellen mit komplementierenden chimären Antigen-Rezeptoren haben eine erniedrigte Aktivierungsschwelle bei der Erkennung von Antigen-Mustern},
school = {Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn},
year = 2015,
month = nov,

note = {Die adoptive Immuntherapie mit chimären Antigen Rezeptor (CAR) modifizierten T Zellen erzielte kürzlich spektakuläre Erfolge in der Therapie leukämischer Erkrankungen, jedoch zeigten sich bei der Behandlung solider Tumore erhebliche Nebenwirkungen. Dies führte zum Abbruch klinischer Studien. Die Toxizität resultierte daher, dass das respektive Antigen auch auf gesundem Gewebe exprimiert wurde. Deshalb wurden Strategien entwickelt, um die Selektivität für Tumorzellen zu erhöhen.
Ein Ansatz macht sich die Tatsache zunutze, dass Tumorzellen andere Antigen-Muster als gesunde Zellen aufweisen. Bei der Strategie der kombinatorischen Antigen-Erkennung werden T Zellen mit zwei CARs ausgestattet, die diese Muster erkennen. Ein CAR liefert das Primärsignal, der zweite CAR die Kostimulation; die Komplementation beider Signale bei Bindung beider Antigene führt zur anhaltenden T Zell Aktivierung. Die Strategie beruht bisher auf einer empirischen Kombination verschiedener CARs, wobei eine mechanistische Erklärung fehlt.
Eine Voraussetzung nach unseren Beobachtungen ist, dass die koexprimierten CARs keine stabilen Heterodimere ausbilden. Unsere Daten belegen, dass das Trennen der Signale zu einer Veränderung der Aktivierungsschwelle der CAR T Zellen führt. Bei der Koexpression eines CAR mit gamma Primärsignal und eines CAR mit CD28 Kostimulation wird die Aktivierungsschwelle gegenüber Zielzellen mit Expression beider Antigene erniedrigt, während die Aktivierungsschwelle gegenüber Zielzellen mit nur einem Antigen erhöht wird. Des Weiteren spielt die Anzahl der CAR Moleküle auf der T Zell Oberfläche bei der Modulation der Aktivierungsschwelle eine entscheidende Rolle. Durch die koexprimierten CARs mit den Signalen in trans wird eine Feinregulation der T Zell Aktivierung und hierarchische Zytokin-Freisetzung ermöglicht, wie sie auch bei der physiologischen T Zell Aktivierung erfolgt. Dieses ist eine Verbesserung gegenüber den derzeitig in Studien eingesetzten CARs, die durch die Verknüpfung der Signaldomänen in einem Rezeptormolekül keine Feinregulation in der T Zell Antwort aufweisen.
In dieser Arbeit wurden Parameter definiert, die die Aktivierungsschwelle der CAR T Zelle beeinflussen. Durch die Identifikation dieser Parameter wird es ermöglicht, komplementierende CARs für die selektive Erkennung der Zielzellen einzusetzen. Dadurch erweitert sich der Anwendungsbereich der adoptiven T Zell Therapie mit chimären Antigen-Rezeptoren für eine Vielzahl von Tumoren.},

url = {http://hdl.handle.net/20.500.11811/6568}
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