Zelluläre und molekulare Mechanismen der Entzündungsauflösung im postoperativen Ileus

Abstract

Nach postoperativen Eingriffen kommt es regelhaft zu einer Darmmotilitätsstörung, dem sogenannte postoperativen Ileus (POI). Die Dauer und Intensität des POI werden von einer komplexen Entzündungsreaktion in der Muscularis externa (ME) bestimmt. Nach Aktivierung residenter Makrophagen kommt es zur Infiltration weiterer Leukozyten, die auch noch Tage nach funktioneller Normalisierung der postoperativen Darmmotilität in der ME zu finden sind. Dies lässt eine entscheidende Rolle dieser Zellen in der Entzündungsauflösung des POI. Im ersten Projekt wurden in einem standardisierten Mausmodell des POI die an der Auflösung beteiligten Leukozyten und deren regulatorische Funktion untersucht. Hierbei zeigte sich die Präsenz sogenannter anti-inflammatorischer M2 Makrophagen in der postoperativen ME. Die M2-Polarisierung erfolgte dabei in Abhängigkeit von Interleukin-10 (IL-10). Mit Hilfe eines Makrophagen/Monozyten-spezifischen IL-10 Knockoutmodells, konnten wir neben den residenten Gewebsmakrophagen in die ME infiltrierende Blutmonozyten als Hauptquelle für IL-10 identifizieren. Weitere Versuche zeigten, dass eine ubiquitäre sowie Monozyten/Makrophagen-spezifische IL-10- Defizienz mit einer überschießenden Immunantwort in der ME während der frühen postoperativen Phase einhergeht. In der klinisch relevanten Spätphase führte dies jedoch zu einer beschleunigten Auflösung des POI, welche durch eine Reduktion infiltrierter Neutrophiler Granulozyten begründet ist. Das zweite Projekt beschäftigte sich mit der Bedeutung entzündungsauflösender Lipidmediatoren im POI. Diese werden aus mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PUFA) gebildet. Schlüsselenzyme in der Biosynthese dieser Mediatoren sind Lipoxygenasen (LOX), insbesondere die 12/15-LOX. Unsere Studien zeigen, dass es nach einer intestinalen Manipulation zu einer erhöhten Expression und Aktivität der 12/15-LOX innerhalb der ME kommt. Diese wird dabei primär von infiltrierten Monozyten/Makrophagen exprimiert. Massenspektrometrische Analysen der postoperativen ME zeigten hohe Konzentrationen der Endprodukte der 12/15-LOX- Metabolisierung aus der PUFA Docosahexanensäure (DHA). 12/15-LOX defiziente Mäusen (ALOX15) zeigten ein vermehrtes leukozytäres Infiltrat in der ME, was eine entzündungsauflösende Funktion der 12/15-LOX entstammenden Lipidmediatoren bestätigt. Die Supplementierung einer DHA-angereicherten Lipidemulsion führte zu einer Verbesserung der postoperativen Entzündung und des POI. Dieser Effekte wurde jedoch nicht unter 12/15-LOX Defizienz beobachtet. In weiteren Studien stellte sich Protektin DX als Schlüsselmediator in der 12/15-LOX vermittelten Immunmodulation heraus. So wirkte sich dessen perioperative Supplementierung protektiv auf den Entzündungsverlauf und den POI aus. Aus dieser Studie ergeben sich neue vielsprechende Ansätze zur Therapie des POI durch natürlich vorkommende hochpotente, immunmodulierende Lipidmediatoren.