Imaging a life span

Abstract

Rats and mice are the most abundantly used animal models in translational research. They are employed in the service of clinical research in the sense of establishing methods, testing therapeutic strategies and pharmacological interventions. Magnetic Resonance Imaging (MRI) has become the most important neuroimaging tool. It offers on the one hand absolute integrity of the tissue and thereby allowing multiple examinations of the same subject without confounding developmental processes and on the other hand effective exchange between bench and bedside, due to its high translational nature. Compared to the vastness of imaging studies in rodent models of neuropathological conditions, we know very little about the development of neuroimaging parameters over the life span of rats and mice. One of the major challenges in a longitudinal imaging study is the data handling and post-processing. In order to assure reliability and reproducibility of the results, the first goal of this thesis was to establish a post processing protocol and designed a graphical user interface. This allowed for robust analysis of the MRI data and for fast visual inspection of the registration success. In the second step, the presented studies established a time profile of the most widely used MRI parameters for cerebral development in mice and rats. This will help neuropathological studies to set a reasonable age threshold, avoiding maturation processes to potentially obliterate the therapeutical effect. Thirdly, a longitudinal study in rats was conducted, searching for translational biomarkers of cerebral ageing. A multimodal approach was chosen, employing not only structural MRI but also the most prevalent fMRI and PET markers. Calorie restriction and appropriate housing conditions led the rats to age healthy, without age-related diseases. The results demonstrate a rather heterogeneous ageing process across different parameters and cerebral GM regions. This is in strong contrast to the rather synchronized maturation processes but reflects the human situation during healthy ageing. <br /> Our work created a baseline on structural MRI parameters, describing periods of life marked by immense structural reorganisation. The results will help future studies on pathologies in the adolescent or ageing brain and has helped defining the starting point of stable adulthood

In der präklinischen Forschung werden vornehmlich Ratten und Mäuse verwandt um neue Methoden zu etablieren und innovative therapeutische und pharmakologische Strategien zu testen. Mit Magnetresonanz Tomographie steht der Forschung eine Bildgebungsmethode zur Verfügung, die vollständig nicht-invasiv ist und auch bei wiederholter Anwendung keinerlei Einfluss auf die Entwicklungsbiologie zeigt. Zusätzlich zeichnet sich MRT durch ein besonders hohes translationales Potenzial aus. Ganz im Gegensatz zum Menschen ist über den Verlauf von neuroradiologischen Markern während der ontogenetischen Entwicklung und des Alterungsprozesses bei Ratten und Mäusen wenig bekannt. Diese Diskrepanz zu überbrücken war Ziel dieser Doktorarbeit.<br /> Eine Langzeitstudie ist aufwendig und die entstehenden Datenmengen sind eine Herausforderung für effektive Auswertestrategien. Um die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse zu garantieren, ist der erste Teil dieser Arbeit der Entwicklung von Strategien zur Datenverarbeitung und dem Design einer grafischen Benutzeroberfläche gewidmet. Dadurch konnte im Folgenden eine zuverlässige Datenverarbeitung und -analyse sowie eine schnelle und verlässliche Revision der Registrierung gewährleistet werden. Der zweite Teil beschreibt den zeitlichen Verlauf von MRT Parametern während der Gehirnreifung in Ratten und Mäusen. Die Entwicklungsprofile werden zukünftigen neuropathologischen Studien dabei helfen Tiere eines angemessenen Alters zu wählen, so dass potentielle therapeutische Erfolge nicht von inhärenten Reifungsprozessen überlagert werden. Der dritte Teil, eine multimodale Langzeitstudie in Ratten, sollte translationale Marker für Hirnalterung finden. Der multimodale Ansatz beinhaltete neben konventionellem, strukturellem MRT auch die gängigsten funktionellen MRT und PET-Paradigma. Eine kalorienreduzierte Ernährung sowie artgerechte Haltungsbedingungen ließen die Ratten gesund altern und reduzierten altersabhängige Krankheiten. Die Ergebnisse malen ein eher heterogenes Zeitprofil des Alterungsprozesses, sowohl im Vergleich der untersuchten Modalitäten als auch den verschiedenen Regionen der zerebralen grauen Substanz. Dieser parameter- und regionsspezifische Beginn des Alterns steht im Gegensatz zur zeitlich stark getakteten Entwicklung, spiegelt aber die klinische Erfahrung wider. <br /> Die vorgelegte Doktorarbeit beschreibt die altersabhängige Entwicklung von strukturellen MRT Parameter und konzentriert sich dabei auf Lebensphasen, die durch besonders intensive strukturelle Reorganisation charakterisiert sind. Die Ergebnisse werden zukünftigen neuropathologischen Studien im adoleszenten oder alternden Gehirn als Messgrundlage dienen und definieren den zeitlichen Beginn des Erwachsenenalters.