Analyse von Endocannabinoiden und verwandten Fettsäureethanolamiden bei translationalen Untersuchungen zu psychischen Erkrankungen

Abstract

Das Endocannabinoidsystem stellt ein neuromodulatorisches Transmittersystem dar, das wahrscheinlich als inhibitorischer Feedback-Mechanismus dient, der der Dysregulation verschiedener Neurotransmittersysteme bei akuten Psychosen ent-gegenwirkt und somit einen protektiven Einfluss auf die Entwicklung schizophrener Erkrankungen besitzt. Während das psychoaktive Δ⁹ Tetrahydrocannabinol (Δ⁹ THC), ein Hauptbestandteil von <em>Cannabis sativa</em>, als Risikofaktor für die Entwicklung einer Schizophrenie in vulnerablen Personen angesehen wird, scheint Cannabidiol, ebenso Hauptbestandteil der Cannabispflanze, über einen noch nicht vollständig verstandenen Mechanismus in klinischen Studien antipsychotisch zu wirken. <br /> Es wurde in der vorliegenden Arbeit festgestellt, dass sich Veränderungen im Endocannabinoidsystem peripher sowohl im Plasma eines an Schizophrenie erkrank-ten Zwillings als auch im Plasma des gesunden Ko-Zwillings nachweisen lassen. Bei beiden Zwillingen bestand ein erhöhter Spiegel von Anandamid und Palmitoyletha-nolamid (PEA) im Vergleich zu gesunden Zwillingspaaren. Damit ergibt sich zum ersten Mal der deutliche Hinweis, dass die Plasmakonzentrationen der Endocannabinoide so-wie die verwandter Lipide familiär beeinflusst werden. <br /> In einem translationalen <em>in vitro </em>und<em> in vivo</em> Ansatz wurde überprüft, ob Cannabidiol als potentielles Pharmakon einen Einfluss auf die Konzentrationen der Endocannabinoide und verwandten Fettsäureethanolamide besitzt und dadurch seine antipsychotische Wirkung erzielt. <br /> Im Enzymassay blockierte Cannabidiol die Fettsäureamid-Hydrolase (FAAH)-Hydrolyse in präparierten Rattenhirnmembranpräparaten. Um zu überprüfen, ob es diese Wirkung auch in vivo entfaltet, sollte eine neue, valide LC-MS/MS-Methode entwickelt werden, um die Endocannabinoide Anandamid und 2 Arachidonoyl-sn-glycerol (2 AG) und verwandten Lipide PEA und Oleoylethanolamid (OEA) sowie die Phytocannabinoide Δ⁹ THC und Cannabidiol simultan im Rattengewebe bestimmen zu können. Es gelang erstmalig, ein Verfahren zu etablieren, mit dem simultan alle sechs Analyte gemessen werden konnten. Die neue Methode führte zu einer enormen Reduzierung von benötigten Messzeiten und Probenmengen. In der sich anschließenden, tierexperimen-tellen Akutstudie in Ratten konnten die Ergebnisse der im Enzymassay gemessenen FAAH Enzymblockade durch Cannabidiol nicht bestätigt werden. Während URB 597 als selektiver FAAH-Inhibitor zur Hochregulierung der Anandamid-, OEA- und PEA Konzentrationen führte, wurde dies für Cannabidiol nicht beobachtet. Es zeigte sich allerdings, dass mit der gewählten Dosierung, die sich an der humanen Dosis orientierte, im Rattengehirn nur Cannabidiol-Spiegel unterhalb der für eine FAAH-Inhibition erforderlichen Konzentration erreicht wurden. Hierfür sind möglicherweise pharmakokinetische Aspekte wie auch höhere First-Pass-Effekte bei Nagern verantwortlich zu machen, die die Abschätzung von Äquivalenzdosierungen erschwe-ren.<br /> Die Effekte einer akuten Gabe von Δ⁹ THC, partieller Agonist an den CB-Rezeptoren, auf die Fettsäureethanolamidspiegel wurden im Gehirn, in der Leber und im Serum untersucht. Dabei spielte der Faktor Lösungsmittel eine große Rolle. Der durch das Sesamöl bewirkte langsame Anstieg der Δ⁹ THC-Spiegel schien einen Toleranzeffekt auszulösen, der sich in den Fettsäureethanolamidkonzentrationen widerspiegelte.