Entwicklung neuer Therapien in Tumoren des Kopf-Hals Bereichs

Abstract

Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung von Rezeptortyrosinkinasen als therapeutische Angriffspunkte in Tumoren des Kopf-Hals Bereichs, wobei durch genomische und immunhistochemische Untersuchungen an Patientengewebe FGFR3, DDR2, MERTK und AXL identifiziert und mit Hilfe von in-vitro Experimenten analysiert wurden. <br /> Die Überexpression von AXL erhöhte die Migration und Invasion, nicht jedoch die Proliferation. Der Knockdown von AXL führte zu einer vermehrten Proliferation, wobei der zu Grunde liegende Mechanismus weiter untersucht werden muss. Die Behandlung von AXL-positiven Zellen mit dem selektiven AXL Inhibitor BGB324 führte zu einer verminderten Migration und Invasion, wobei nur erstes durch AXL Knockdown bestätigt werden konnte. Die Bedeutung von AXL in dieser Tumorentität müsste dementsprechend weiter analysiert werden.<br /> Erstmals wurde die Rolle von FGFR3 in dieser Tumorentität untersucht. FGFR3 Überexpression führte zu einem Proliferationsanstieg, was durch den FGFR1-3 Inhibitor BGJ398 gehemmt werden konnte. Insgesamt wurden sechs verschiedene FGFR3 „missense“-Mutationen in insgesamt 2 % der Patienten gefunden. Zellen mit Überexpression dieser Mutanten zeigten unter Serumentzug eine bessere Proliferation als solche mit dem Wildtyp Protein. Weiterhin zeigten zwei FGFR3 Mutanten (p.D764H, p.D788N) eine gleich gute und nur eine (p.S131L) schlechtere Sensitivität gegenüber BGJ398 im Vergleich zum Wildtyp Protein. <br /> Die Überexpression von DDR2 hatte keinen Einfluss auf die Proliferation, förderte jedoch das verankerungsunabhängige Wachstum, die Adhäsion, Migration und Invasion. Erstmalig wurde gezeigt, dass der Mulitkinaseinhibitor Dasatinib die letzten drei Eigenschaften in Zelllinien aus Tumoren des Kopf-Hals Bereichs in-vitro hemmt.<br /> Weiterhin wurde zum ersten Mal die Rolle von MERTK in dieser Tumorentität untersucht. MERTK Überexpression hatte keinen Einfluss auf die Proliferation, steigerte jedoch die Migration und Invasion. Durch den MERTK Inhibitor UNC1062 sowie MERTK Knockdown konnte in MERTK-positiven Zelllinien sowohl die Migration als auch Invasion gehemmt werden, wobei MERTK die Zellmotilität über RhoA beeinflusste. <br /> Zusammenfassend zeigen diese Daten erstmals, dass FGFR3, DDR2 und MERTK bei verschiedenen tumorigenen Eigenschaften in Tumoren des Kopf-Hals Bereichs eine Rolle spielen und vielversprechende Ansätze für eine gezielte Therapie sind.