Pharmakokinetische Dosisindividualisierung von Fluorouracil und Taxanen

Abstract

Trotz mangelnder Evidenz werden derzeit die meisten Zytostatika immer noch nach Körperoberfläche dosiert. Im Rahmen dieser Arbeit wurden das Potential, Machbarkeit und Implementierung einer pharmakokinetischen Dosisindividualisierung von Fluorouracil (5 FU) und Taxanen untersucht, um mit diesem rationaleren Dosierungsansatz das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Zytostatika durch Reduktion der Toxizität zu verbessern. Für Docetaxel und 5-FU wurde dabei die AUC, für Paclitaxel die Zeit oberhalb einer Plasmakonzentration von 0,05 µM (T_c>0,05µM) als Zielgröße für die Dosisanpassung verwendet.<br /> Für Fluorouracil wurden die Daten aus unterschiedlichen Studien populationspharmakokinetisch ausgewertet und mit einem linearen Ein-Kompartiment-Modell beschrieben. Mit Hilfe des entwickelten PK-Modells und einer einzigen Plasmakonzentration im Steady-State zwei Stunden vor Infusionsende konnte die individuelle AUC der Patienten hinreichend gut abgeschätzt werden. <br /> Für Paclitaxel standen Daten aus einer klinischen Studie (CEPAC-TDM-Studie) zur Verfügung, in der eine pharmakokinetisch gesteuerte Dosierung mit einer konventionellen Dosierung nach Körperoberfläche verglichen wurde. Die pharmakokinetisch gesteuerte Dosierung basierte auf einem populationspharmakokinetischen Modell, mit dessen Hilfe die individuelle T_c>0,05µM abgeschätzt werden konnte, die bestimmend für die Höhe der nächsten Dosis war. Im Studienarm der PK-gesteuerten Dosierung wurde eine extensive Dosisanpassung durchgeführt. Der Anteil der Patienten oberhalb des T_c>0,05µM-Zielbereichs konnte von 41 % in Zyklus 1 auf 2 % in Zyklus 6 reduziert werden. Über alle sechs Zyklen betrachtet, war der Anteil an Grad 4 Neutropenie und Grad ≥ 2-Neuropathie im Studienarm mit pharmakokinetisch gesteuerter Dosierung signifikant reduziert. <br /> Die Daten der wöchentlichen Paclitaxelgabe wurden am besten mit einem Drei Kompartiment-Modell mit nichtlinearer Elimination beschrieben. Mit Hilfe eines Logit-Modells wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen Arzneistoffexposition und peripherer Neuropathie beschrieben. Durch Verwendung des entwickelten Dosisalgorithmus wurde die Variabilität der T_c>0,05µM von simulierten Patienten und die Wahrscheinlichkeit für eine Neuropathie Grad 2 in einer Simulationsstudie deutlich reduziert.<br /> Die entwickelten leicht zu bedienenden Excel^®-Dosierungsrechner waren hinsichtlich des Vorhersagevermögens der Zielgrößen (Paclitaxel: T_c>0,05µM, Docetaxel: AUC) mit NONMEM^® vergleichbar.