Entwicklung neuer Therapiekonzepte im myxoiden Liposarkom

Abstract

Myxoide Liposarkome gehören zu den häufigsten Weichgewebssarkomen. Ihre Pathogenese ist aber bislang nur unvollständig verstanden und es stehen keine zielgerichteten Therapien zur Verfügung. Die für myxoide Liposarkome charakteristische Translokation führt zur Bildung eines onkogenen Fusionsproteins, das als aberranter Transkriptionsfaktor wirkt, so dass in dieser Tumorentität die Expression vieler Gene verändert ist. Daher wurden im Rahmen dieser Arbeit auf der Grundlage von whole-genome</nobr> und microRNA Microarrayanalysen differentiell exprimierte Kandidatengene und -microRNAs identifiziert, validiert und funktionell charakterisiert.<br /> In den whole-genome Microarrays wurde u.a. eine Überexpression des Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptors<i>FGFR2</i> in myxoiden Liposarkomen im Vergleich zu normalem Fettgewebe detektiert. Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR) sind von enormer klinischer Bedeutung und werden bereits in anderen Tumorentitäten als therapeutische Zielstrukturen genutzt. Daher wurde die funktionelle Relevanz des FGFR-Signalwegs in den myxoiden Liposarkomzelllinien MLS 402</nobr> und MLS 1765</nobr> untersucht. Dabei führte der siRNA-vermittelte knock-down</nobr> von FGF-Rezeptoren bzw. die Behandlung mit spezifischen FGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren zur Reduktion der Zellviabilität, einer Induktion von Apoptose und einer verlangsamten zellulären Migration. Die FGFR-Inhibitoren wurden auch in Kombination mit dem für myxoide Liposarkome zugelassenen Chemotherapeutikum Trabectedin angewendet. Dabei bewirkte die zusätzliche Gabe von FGFR-Inhibitoren eine stärkere Abnahme der Viabilität, Induktion von Apoptose und Verlangsamung der Migration als Trabectedin alleine.<br /> Des Weiteren wurden die Daten der whole-genome</nobr> und microRNA Microarrays integriert und mit Hilfe des bioinformatischen Modells BIRTA gemeinsam ausgewertet, so dass microRNAs mit differentieller Aktivität identifiziert werden konnten. Für ausgewählte microRNAs mit differentieller Expression und Aktivität wurden funktionelle Studien mit entsprechenden microRNA-Imitatoren in den myxoiden Liposarkomzelllinien MLS 402</nobr> und MLS 1765</nobr> angeschlossen. Dabei zeigten insbesondere die microRNAs miR-141</nobr>, miR-145</nobr> und miR-200a</nobr> eindeutig tumorsuppressorische Eigenschaften. Im Einklang mit ihrer Herunterregulation in Primärtumoren führte die Transfektion dieser microRNAs in beiden MLS-Zelllinien zu einer Abnahme der Viabilität sowie einer Induktion von Apoptose.<br /> Im Rahmen dieser Arbeit wurden so neue Kandidatengene und -microRNAs in myxoiden Liposarkomen identifiziert, die zur Pathogenese der Tumoren beitragen und therapeutische Zielstrukturen darstellen. Über die Beteiligung von microRNAs in dieser Tumorentität lagen bislang kaum Daten vor, so dass diese Arbeit hier neue Schlüsselstellen in der Molekularpathologie myxoider Liposarkome aufdecken konnte. Zudem wurde erstmals eine funktionelle Rolle des FGFR-Signalwegs im myxoiden Liposarkom dargestellt und so die Basis für neue zielgerichtete Therapieansätze mit FGFR-Inhibitoren geschaffen.