Der Einfluss einer chronischen Koffeinapplikation auf das adenosinerge System im Hinblick auf schlafregulierende und neuroprotektive Effekte im ZNS der Ratte

Abstract

Auf molekularer Ebene stellt Adenosin nach bisheriger Kenntnis die bedeutendste, endogen schlaffördernde Substanz dar. Es akkumuliert nach verlängerten Wachphasen und induziert auf diese Weise den Einschlafprozess, um mit Einsetzten der Schlafphase wieder abzusinken. Diese schlafinduzierende Wirkung wird überwiegend über den A₁–Adenosinrezeptor (A₁AR) vermittelt und kann durch die Gabe von Koffein als unselektiven Adenosinantagonisten vermindert werden. Neben seiner schlafbeeinflussenden Wirkung wird in jüngster Zeit die prophylaktische Wirkung von chronischem Koffeinkonsum gegenüber neurodegenerativen Erkrankungen diskutiert. Bei Kaffeetrinkern mit einem regelmäßigen Konsum von 3 bis 5 Tassen Kaffee konnte das Risiko an Demenz (einschließlich der Alzheimer–Krankheit) zu erkranken um 65 bis 70 % reduziert werden.<br /> In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst der Einfluss einer chronischen Koffeinapplikation (über 12 Wochen 30 mg/kg Körpergewicht/Tag Koffein, entspricht 4-5 Tassen Kaffee/Tag) auf die A₁AR–Expression mittels Positronen–Emissionstomografie (PET) untersucht. Dazu musste das Koffein aufgrund seiner Kompetition mit dem hier verwendeten Radiotracer [¹⁸F]CPFPX ([Fluor–18] 8–cyclopentyl–3–(3–fluoropropyl)–1–propylxanthin)) im Anschluss an die 12–wöchige Applikation abgesetzt werden, um zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach der Beendigung der Koffeinapplikation PET–Messungen durchführen zu können. Hierbei weisen die koffeinbehandelten Tiere ausschließlich direkt nach Absetzen des Koffeins signifikante Unterschiede im Vergleich zur Kontrollgruppe auf. Dabei kam es zu einer deutlich herabgesetzten [¹⁸F]CPFPX (-34%), die möglicherweise auf eine noch vorhandene Blockade des A₁AR durch Koffein und Metabolite zurückzuführen ist. Anhand dieser Ergebnisse ist die bislang häufig diskutierte Aufregulation des A₁AR als potenziell neuroprotektiver Wirkmechanismus in Frage zu stellen. <br /> Auf Ligandenebene löste die chronische Koffeinapplikation einen erhöhten Adenosinspiegel im Kortex und Thalamus aus. Mithilfe mikrodialytischer Untersuchungen konnte phasenunabhängig (Wach- und Schlafphase) eine Erhöhung der intrazerebralen Adenosinkonzentration um ca. das Vierfache im Kortex und um ca. das Doppelte im Thalamus im Vergleich zur Kontrollgruppe aufgezeigt werden. Folglich imitiert die koffeinbedingte, erhöhte Adenosinkonzentration den Effekt anhaltender Wachheit. Weiterhin vermindert ein erhöhter Adenosinspiegel neuronale Gewebeschäden, sodass der beobachtete Anstieg des Adenosins auf diesem Wege zur vermuteten neuroprotektiven Wirkung des Koffeins beitragen könnte.