Der Einfluss physiologischer Sauerstoffkonzentrationen auf natürliche Killerzellen bei der Hepatitis C Virus- und der Humanes Immundefizienzvirus-Infektion

Abstract

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) spielen als wichtiger Bestandteil des innaten Immunsystems eine zentrale Rolle bei Viruserkrankungen, so auch der Hepatitis C Virus (HCV)- und der Humanes Immundefizienzvirus (HIV)-Infektion. Ihre antiviralen Eigenschaften üben sie durch die Sekretion von Zytokinen, die die Virusreplikation hemmen, sowie durch das Abtöten virusinfizierter Zellen aus. Des Weiteren können sie bei der HCV-Infektion aktivierte hepatische Sternzellen abtöten und so die Fibrogenese hemmen.<br /> Alle Studien, die bisher über NK-Zellen bei der HCV- oder der HIV-Infektion veröffentlicht wurden, wurden bei atmosphärischen Sauerstoffbedingungen durchgeführt. Im Körper herrschen jedoch niedrigere Sauerstoffkonzentrationen vor. So geht man z.B. in Milz und Lymphknoten von 2 bis 5% O₂ und in der Leber von durchschnittlich 5% O₂ aus. Bei einer Entzündung kann die Konzentration weiter verringert sein. Da der primäre Wirkungsort der NK-Zellen bei der HCV-Infektion die Leber bzw. bei der HIV-Infektion die sekundären lymphatischen Organe ist, sind Untersuchungsbedingungen von 20% O₂ vermutlich als hyperoxisch und damit unphysiologisch zu bewerten.<br /> In der vorliegenden Arbeit sollte nun untersucht werden, inwieweit physiologische Sauerstoffbedingungen einen Einfluss auf die NK-Zellaktivität bei der HCV- (erster Teil der Arbeit) und bei der HIV-Infektion (zweiter Teil) besitzen.<br /> Im ersten Teil der Arbeit zeigte sich, dass die antivirale Aktivität von NK-Zellen von HCV-Patienten im Gegensatz zu der von Gesunden bereits bei physiologischen Sauerstoffkonzentrationen (5% O₂) gehemmt wurde. Bei simulierten Entzündungsbedingungen (1% O₂) sank die antivirale Aktivität weiter. Dies war begleitet von einer verminderten IFNγ-Sekretion und einer verringerten Expression der NK-Zellrezeptoren NKp46 und NKG2D. Intrahepatische NK-Zellen von HCV-Patienten zeigten ähnliche Eigenschaften. Nach Inkubation in Hypoxie zeigten HCV-NK-Zellen eine nur schwache Hochregulation von Glykolysegenen im Vergleich zu gesunden NK-Zellen. Diese nicht ausreichende metabolische Anpassung an sauerstoffarme Bedingungen könnte eine Ursache für die stärkere Empfindlichkeit der antiviralen Aktivität von HCV-NK-Zellen gegenüber Hypoxie sein. Somit könnte das Mikromilieu der Leber, das im Laufe der Infektion entzündungsbedingt immer sauerstoffärmer wird, und die dadurch verursachte NK-Zellhemmung für die hohe Chronifizierungsrate in der HCV-Erkrankung mitverantwortlich sein.Interessanterweise war – im Gegensatz zur antiviralen Aktivität – die antifibrotische NK-Zellaktivität weder bei Gesunden noch bei HCV-Patienten durch Hypoxie verändert.<br /> Im zweiten Teil der Arbeit wurde der Einfluss von Hypoxie auf NK-Zellen bei der HIV-Infektion untersucht. Die HIV-NK-Zellen wiesen im Vergleich zu gesunden Zellen nach Inkubation in Hypoxie eine verminderte Expression der aktivierenden Rezeptoren NKp46 und NKG2D auf. Die IFNγ-Produktion hingegen war sowohl bei Gesunden wie auch bei HIV-Patienten verringert. Ausschließlich bei HIV-Patienten ohne Therapie zeigte sich eine verminderte Fähigkeit zur metabolischen Anpassung während der Inkubation in Hypoxie. Da die hypoxiebedingten funktionellen Einschränkungen jedoch nicht nur diese Patientengruppe betrafen, ist die nicht ausreichende Hochregulation der Glykolyse vermutlich nicht die alleinige Ursache für diese. Um ein tieferes Verständnis über den Einfluss von Hypoxie auf NK-Zellen in der HIV-Infektion zu gewinnen, sind also noch weitere Untersuchungen nötig.<br /> Die in dieser Arbeit beschriebenen Untersuchungen über den Einfluss von Hypoxie auf NK-Zellen bei der HCV- und der HIV-Infektion zeigen, dass die Sauerstoffkonzentration einen entscheidenden Einfluss auf zahlreiche NK-Zell-Funktionen ausübt. In zukünftigen Arbeiten sollte diese stärker als bisher bei der Planung von Versuchsaufbauten berücksichtigt werden, um die Fehlinterpretation von Ergebnissen durch eine unphysiologische Umgebung zu verhindern.