Regulation des Lipidmetabolismus in Hepatozyten

Abstract

Übergewicht, die pathologische Expansion des Fettgewebes, entsteht durch einen metabolischen Energieüberschuss. Ein konstanter Energieüberschuss führt zur Ausbildung einer komplexen Pathologie, die als metabolisches Syndrom bekannt ist und zu Typ 2 Diabetes führen kann, sowie mit schwachen Entzündungsreaktionen im Körper assoziiert ist.<br /> Durch ihre zentrale Stellung im Metabolismus verstoffwechselt die Leber große Mengen von Neutrallipiden, von denen unter gesunden Bedingungen nur geringe Mengen gespeichert werden. Unter pathologischen Bedingungen sammeln sich Neutrallipide in den Lipidtröpfchen der Hepatozyten an, was in der klinischen Manifestation der nichtalkoholischen Fettleber (engl.: non alcoholic fatty liver disease (NAFLD)) resultieren kann. Die NAFLD ist die am häufigsten vorkommende Lebererkrankung in den Industrieländern und ist eng mit dem Auftreten von Übergewicht und Insulinresistenz verbunden. Sie wird daher auch als hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms bezeichnet. NAFLD setzt sich aus einem Spektrum verschiedener pathologischer Stufen zusammen und reicht von einer Steatose, der reversiblen Akkumulation von Fett in Hepatozyten, bis hin zu einer Steatohepatitis, welche sich durch einen inflammatorischen Zustand und Narbenbildung (Fibrose) auszeichnet. Letztlich führt die Krankheit zu einer Zirrhose und Leberkrebs, in denen die Leberzellen ihre Funktionen nicht mehr ausführen können. <br /> In dieser Arbeit wurde der Einfluss verschiedener Faktoren und Zelltypen auf die Entwicklung einer hepatischen Steatose untersucht. Die Rolle von Lipopolysacchariden (LPS), Kupfferzellen und Splenozyten auf diesen Prozess war hierbei von besonderem Interesse. <br /> Dies wurde durch Verwendung frisch isolierter Hepatozyten, Kupfferzellen oder Splenozyten aus normalen Mäusen oder Mäusen, welche mit einer Hochfettdiät (HFD), einer Cholin-defizienten HFD (CD-HFD) oder bakteriellen LPS behandelt wurden, analysiert.<br /> Clickchemiebasierte Pulse-Chase Experimente konnten nachweisen, dass Hepatozyten aus HFD-Mäusen im Vergleich zu Normaldiät (ND)-Mäusen kaum Veränderungen im Fettstoff-wechsel aufweisen. Anschließende Kokultur- und Überstandsexperimente zeigten, dass das primäre Ereignis in der Entwicklung einer Steatose nicht der metabolische Energieüberschuss, sondern die direkte Stimulation der Kupfferzellen durch erhöhte Fettsäure- und LPS-Spiegel ist. So konnte gezeigt werden, dass Hepatozyten aus ND-Mäusen bei normalen Fettsäure-Spiegeln aber in Anwesenheit von Kupfferzellüberstand einer HFD-Maus eine Steatose entwickeln. Diese Steatose konnte durch die Zugabe eines Tumornekrosefaktor (TNF)-Antikörpers blockiert werden. Zudem konnte nachgewiesen werden, dass Kupfferzellen TNF freisetzen, wenn sie erhöhten Fettsäure- oder LPS-Konzentrationen ausgesetzt sind. TNF war ausreichend um die vermehrte Bildung von Lipidtröpfchen in Hepatozyten zu stimulieren. Auch aktivierte Splenozyten aus der Milz spielen in der Entwicklung einer Steatose eine wichtige Rolle, wie in Kokultur- und Überstandsexperimenten mit Hepatozyten aus ND-Mäusen und Splenozyten aus CD-HFD-Mäusen herausgefunden wurde. LIGHT, ebenfalls Mitglied der TNF-Superfamilie, konnte in diesem Prozess als wichtiges Zytokin identifiziert werden, welches die vermehrte Lipidtröpfchenakkumulation in An- und Abwesenheit von Fettsäuren anregt. <br /> Insgesamt zeigt die Arbeit daher den direkten Einfluss der Zytokine TNF und LIGHT auf den Lipidmetabolismus in Hepatozyten und die Entstehung einer pathologischen Steatose in der Leber. Ebenfalls verdeutlicht dies die enge Verbindung zwischen immunologischen Prozessen und dem Fettstoffwechsel. Der mögliche Einsatz von anti-LIGHT oder anti-TNF Antikörpern als Therapieansatz gegen NAFLD sollte daher in zukünftigen Studien in Betracht gezogen werden.