Neuroinflammation in Mausmodellen der Metachromatischen Leukodystrophie

Abstract

Arylsulfatase A (ASA) katalysiert die Desulfatierung von 3-O-Sulfogalaktosylceramid (Sulfatid), einem Hauptbestandteil der Myelinscheide. Ein Verlust der Aktivität von ASA führt zu der lysosomalen Speichererkrankung Metachromatische Leukodystrophie (MLD). MLD ist durch progressive Sulfatid-Akkumulation und Demyelinisierung im zentralen (ZNS) und peripheren Nervensystem (PNS) charakterisiert. Zur MLD existieren ein nicht demyelinisierendes und ein demyelinisierendes Mausmodell. Beide Mausmodelle akkumulieren Sulfatid im ZNS und PNS, wobei das demyelinisierende Mausmodell Sulfatid schneller akkumuliert, was in einem verstärkten pathophysiologischen Phänotyp resultiert. In beiden Mausmodellen speichern unter anderem Mikrogliazellen Sulfatid. Die Koinzidenz des Einsetzens von Sulfatid-Speicherung in der Mikroglia und Verhaltensauffälligkeiten von MLD-Mäusen lässt vermuten, dass Neuroinflammation an der Pathogenese der MLD beteiligt ist. Um diese Hypothese zu überprüfen wurden beide Mausmodelle auf Neuroinflammation hin untersucht. Hierbei wurde nachgewiesen, dass in beiden Mausmodellen inflammatorische Indikatoren, wie Mikrogliose und erhöhte zentralnervöse Zytokinkonzentrationen messbar sind. Zudem wurde gezeigt, dass der Sulfatid-Gehalt im Gehirn in beiden Mausmodellen beim Einsetzten der zentralnervösen Expression von inflammatorischen Bioindikatoren gleich war. Die höchste Expression von inflammatorischen Mediatoren wurde beim Auftreten der Demyelinisierung im verstärkten Mausmodell gemessen. Um die Beteiligung der Neuroinflammation an der Pathogenese der MLD zu untersuchen, wurde eine anti-inflammatorische Therapie mit dem demyelinisierenden Mausmodell durchgeführt. Dabei wurde gefunden, dass die orale Gabe des nicht-steroidalen Antiphlogistikums Simvastatin zu Verhaltensverbesserungen, einer Reduktion der Expression von inflammatorischen Mediatoren im ZNS sowie zu einer milderen Demyelinisierung im Rückenmark der behandelten Mäuse führte. Aus diesen Untersuchungen kann gefolgert werden, dass Neuroinflammation an der Pathogenese der MLD beteiligt ist und eine anti-inflammatorische Therapie eine therapeutische Option zur Behandlung der humanen MLD darstellt.